化学药物刺性、过敏性和溶血性研究技术指导原则.doc

指导原则编号： 化学药物刺激性、过敏性和溶血性 研究技术指导原则二O一三年 月 目 录 一、概述((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 二、基本原则((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 三、(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((4 四、(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((10 五、(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((12药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则 一、概述 刺激性、过敏性、溶血性是指药物制剂经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性和溶血性等），为临床前安全性评价的组成部分。 药物的原形及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH值、渗透压等）均有可能引起刺激性和/或过敏性和/或溶血性的发生，因此药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官、安全范围。 本指导原则适用于中药、天然药物、化学药物。 二、基本原则 （一）试验管理 根据《药品注册管理办法》，药物刺激性、过敏性和溶血性研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。 （二）随机、对照、重复 试验设计应遵循随机、对照、重复的原则。 （三）整体性、综合性原则 应根据受试物特点，充分考虑和结合药学、药效学、其他毒理学及拟临床应用情况等综合评价，体现整体性、综合性的原则。 （四）具体问题具体分析 应在遵循安全性评价普遍规律的基础上，具体问题具体分析，结合受试物的特点，在阐明其研究方法或技术科学、合理的前提下进行规范性试验，对试验结果进行全面分析评价。 三、基本内容 受试物和实验动物 1．受试物 中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格及生产单位。 化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。试验中所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产单位，并符合试验要求。 在药品研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。 化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。 2．实验动物 动物应符合国家有关规定的等级要求，并具有实验动物质量合格证。动物种属的选择根据观察指标和模型合理性。刺激性试验应选择与人类皮肤、粘膜等反应比较相近的动物，如兔、豚鼠和小型猪等。 （二）刺激性试验 刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。刺激性试验是观察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。 1．给药部位 一般应选择与临床给药相似的部位，并观察对可能接触到受试物的周围组织的影响。 2．给药途径 一般应与临床用药途径一致，否则应加以说明。 3．对照组 以溶媒和/或赋形剂作为阴性对照，必要时采用已上市制剂作对照。 4．给药浓度、剂量与体积 可选择几种不同浓度，至少应包括临床拟用最高浓度。可通过改变给药频次进行剂量调整，如皮肤刺激性试验，在给药面积不变的情况下，不应通过增加厚度来满足增加给药量的目的。 设计给药剂量/体积、给药速率和给药频次时，应考虑受试动物给药部位的解剖和生理特点，保证受试物在给药部位的有效暴露。 5．给药频率与周期 给药频率和期限应