口服固体制剂变更处方工艺该如何进行研究申报.docVIP

口服固体制剂：变更处方工艺该如何进行研究申报？ ?(2012-06-17 20:00:35) 转载▼ ????针对普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究，常释的普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂（不包括缓释制剂、肠溶制剂等特殊口服固体制剂），其处方工艺变更一般包括：①变更处方中已有药用要求的辅料，包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类等；②生产工艺变更，包括变更生产设备，变更生产工艺，变更生产过程质量控制方法及限度等。口服固体制剂的处方工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。针对此类变更所进行的研究工作，有审评专家近日在CDE网站撰文提出如下建议，仅供参考。 一、立题合理性分析??????1、安全有效性分析??????保证药品安全有效和质量可控，是所有药物研究都必须围绕的核心，因此在变更研究开展前首先需对立题的合理性进行分析评估，为变更研究提供基础。??????对于安全性存在问题和有效性不确切的品种（如多组分生化制剂、中西药复方口服制剂等），应根据产品的上市背景信息和临床应用情况，对其安全性、有效性进行全面评估。??????2、剂型和规格合理性分析??????剂型合理性应在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，结合药物临床治疗需求进行分析。??????规格需符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的要求，需根据已批准的用法用量确认规格的合理性。二、变更程度及风险分析??????《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中将变更划分为I、II、III类变更。对于每一具体品种，应通过对变更内容、变更原因、变更对产品质量和安全有效性的影响程度，对变更的类别进行分析，并初步确定应进行的研究内容。??????此外，处方工艺变更可能引发质量标准变更，或者伴随药品包装材料的变更等，因此应关注关联变更，并按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。三、变更研究??????变更研究的内容一般包括：①原辅料的分析；②处方变更研究，包括处方分析和处方筛选；③生产工艺变更研究，包括工艺参数优选和工艺验证；④全面的质量研究，特别关注杂质研究和溶出度研究。⑤稳定性研究。??????1、原辅料??????（1）原料药??????对于口服固体制剂，原料药的粒度、晶型可能与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效有关，需重点关注与之相关的理化性质，包括溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、不同pH值等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类情况等，并结合处方工艺变更情况，分析这些性质对处方工艺研究的影响。??????（2）辅料??????重点关注种类和用量有变更的辅料。对于新增辅料，应关注主成分与辅料的相容性。原辅料相容性试验可以参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》进行，也可结合有关物质研究、稳定性研究等一并评价主成分与新增辅料的相容性。辅料应有合法来源。??????2、处方变更研究??????处方变更应提供处方筛选研究资料。处方筛选研究应根据变更的原因，结合原研制剂产品说明书中的处方信息、原料药特点（理化性质、生物学性质、药代动力学性质等）、重要质控指标（有关物质、溶出度等）的对比研究等进行，研究中应重点关注种类和用量有变化的辅料。??????在处方筛选研究的对比研究中，建议以原研制剂为参比制剂，变更后的产品应既能够解决原处方产品存在的问题，也要保证变更后的产品质量与原研制剂相当。如某产品处方变更的原因为原处方产品在生产过程中裂片现象严重，则经过处方筛选研究确定的变更后的处方，既要解决生产过程中的裂片现象，也要通过与原研制剂的对比研究，来保证产品质量不低于原研制剂。??????处方筛选研究需要关注原料药特点，对于多晶型药物，需考虑晶型的稳定性及是否需要进行晶型的控制；对于湿稳定性不好的药物，应考虑采取必要的保证稳定性的措施，如采用干法制粒或直接压片等生产工艺，并结合工艺特点进行针对性的处方筛选；对同时申报多个规格的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对BE试验的设计提供依据。??????处方筛选研究过程需考虑试验设计的科学性和考察项目的合理性，如考察项目是否包含溶出度、有关物质、含量均匀度（小规格制剂）等。??????此外，对于处方中的一些特殊辅料，即便此次处方工艺变更并未涉及，也应一并关注其使用的合理性和用量的安全性。??????3、工艺变更的研究与验证??????应结合变更原因和变更情况进行相应的工艺研究工作，关注原辅料、中间体的质量控制情况，关键步骤及其工艺参数的确定依据，变更后生产工艺的合理性和可放大性等。如，仅为湿法制粒参数进行调整，则重点针对制粒步骤进行研究；如由湿