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大样本多中心临床试验协作单位的选择作者；戴国华等/☉编辑:姜广红编者按作者以芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究为例，总结了在开展大样本多中心临床试验过程中，临床协作医院选择时需要考虑的受试者来源、临床流行病学调查、协作医院选择的数量和入选协作单位的条件等问题，并介绍了协作医院的组织管理的经验。大样本多中心临床试验协作单位的选择协作单位的选择是大样本多中心临床试验过程质量控制的关键环节, 直接关系到试验的进展和质量, 课题领导小组或负责单位必须对协作单位的选择进行严格把关。我国新药临床试验规定: 进行药品临床研究, 须由申办者在国家药品临床研究基地中选择临床研究单位( 负责单位和协作单位)。然而, 上市药品的大样本多中心临床试验是由科技管理部门或研究单位批准的, 医疗科研人员为解决医学领域某些尚待解决的重要问题而发起进行的临床研究。因此, 其协作单位的选择与新药临床试验不同。近年来, 我们参加了数十项新药临床试验, 以及芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究(MISPS-TCM) 项目, 积累了一些经验。MISPS-TCM项目是天津中医药大学张伯礼院士负责的国家十五攻关后续项目( 2004BA716B01),在我国12个省市的75家协作医院开展了病例的入组观察工作, 涉及到近500名心血管专家和4000例心肌梗塞患者。本文以MISPS-TCM项目为例, 简要论述大样本多中心临床试验协作单位的选择, 包括选择协作单位必须考虑到的几个问题、协作单位的组织管理以及实施过程中遇到的有关问题及处理等内容, 供同道们参考。1 选择协作单位必须考虑到的几个问题开展大样本多中心临床试验, 协作单位的选择应有比较充分的依据, 具备必要的入选条件, 否则会直接给试验的实施进展和研究结果带来不利的影响。1.1 受试者来源、地区性甚至种族差异受试者来源、地区性甚至种族差异是关于样本代表性的问题。评价治疗性证据的实用性, 一定要考虑社会人口特点, 如国别、地区差异、不同人种以及性别、年龄等,有否亚组分析特点等 。因此, 受试者的来源不能仅局限于某一个或几个地区和医院, 应该根据课题的研究背景、研究目的意义, 选取能够代表不同区域、不同民族的协作单位。比如, 近年来国际上已有不少关于他汀类药物对冠心病预防的研究, 结果提示调整血脂不仅可以使冠心病患者改善症状, 提高生活质量, 而且也可使再发冠心病急性事件发生率、死亡率及总死亡率都明显下降。但这些研究都是使用国外药物, 而且是在西方人群中进行, 中国人服用此类药物作用如何缺乏依据。血脂康对冠心病二级预防的研究, 在全国19 个省市自治区的66 家医疗中心协作完成, 证明了中国人服用国产同类药物同样有效, 且长期服用无明显副作用 。MISPS-TCM项目在全国东、西、南、北、中5 个区域的12 个省市设立了临床试验分中心, 共有75家协作医院参加研究, 包括华北、华东、华南、西北、东北、华中等地区,协作单位遍及全国, 具有广泛的代表性。1.2 有关的临床流行病学调查结果有关的临床流行病学调查结果是选择协作单位的重要依据, 否则试验开始后会导致病例入组困难, 影响试验任务的按时完成。因为重大疾病的发病率、死亡率存在着明显的地区差异, 而且不同单位的病源数量、治疗手段也不一样。中国多省市心血管病人群监测协作研究表明, 我国急性冠心病事件的发病率和死亡率显示出明显的地理分布差异, 无论是发病率还是死亡率北方均高于南方, 1993 年北京地区急性冠心病事件标化发病率为118/10 万, 广州市人群急性心肌梗塞标化发病率为15. 32/10 万 。近年来冠状动脉支架置入术的应用日趋广泛, 现在西医大医院的心脏科大约70% 的急性心肌梗塞患者采取了心脏支架或者搭桥治疗。因此, 选择协作单位在不同的地区、不同的医院应该有所侧重。MISPS-TCM 项目实施方案确定的病例入选标准为符合急性心肌梗死诊断28d 后至2年内的患者, 且需要排除心脏介入治疗及搭桥术后的患者。课题领导小组在选择协作医院时, 侧重于我国北方省市, 天津、山东、黑龙江、北京地区的协作医院大约是35 家, 同时参考各医院病案室统计信息,入选的协作医院应该保证近2 年来具有一定数量的未进行冠脉介入和搭桥治疗的住院病例。1.3 所需协作单位的数量参加项目的协作医院数量不宜过多, 以免加大质控工作的难度、浪费资金等问题；但也不宜过少, 以免出现不能按时完成病例入组等研究任务的情况。课题组应提前进行必要的调研工作, 病源较多的医院大约能纳入多少病例?病源较少的医院大约能纳入多少病例? 事先要有一个初步计划。然后根据方案要求的样本数, 估算出大约需要的协作医院数量。比如, 天津市的一家三级甲等医院, 心血管病房床位50张, 尚未开展心脏介入疗法,20