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第十章 拟胆碱和抗胆碱药 Cholinergic and Anticholinergic Drugs 乙酰胆碱的作用 乙酰胆碱??（Acetylcholine，ACh） ??化学递质 –绝大多数传出神经纤维递质 乙酰胆碱的生物合成 在突触前神经细胞内 乙酰胆碱受体的分类 M受体（毒蕈碱型受体） N受体（烟碱型受体） 胆碱能神经系统用药分类 拟胆碱药 抗胆碱药 作用于 胆碱受体 乙酰胆碱酯酶 本节要点 掌握拟胆碱药的分类 掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点 了解抗老年痴呆药 一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 M-受体和 N-受体 产生M样作用及N样作用 乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值 ??十分重要的生理作用 ??选择性不高 生物利用度极低 ??极易被水解 –在胃部酸水解 –在血液化学或胆碱酯酶水解 一）人工合成的乙酰胆碱类似物 二）生物碱类M受体激动剂 二）生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。 两个手性碳 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符： 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼 新近用于抗老年性痴呆 一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 典型药物 溴新斯的明　 Neostigmine Bromide 溴新斯的明的发现——对毒扁豆碱的结构简化 溴新斯的明结构特点 典型药物 溴新斯的明主要代谢物 酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵 具有与Neostigmine相似但较弱的活性。 Neostigmine Bromide同型药物 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 Neostigmine作用机制 用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留； 二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 三、非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是 A. Neostigmine bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间 B. Neostigmine bromide结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定 C.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 D. 经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分 E.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆 本节要点 抗胆碱类药物的分类和作用 重点药物 硫酸阿托品 结构、性质、作用、构效及中枢作用比较 ??软药苯磺酸阿曲库铵 抗胆碱药分类 按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性 可逆性阻断节后胆碱能 神经支配的效应器上 的M受体 –抑制腺体分泌 （唾液腺、汗腺、胃液） –散大瞳孔 –加速心律 –松弛支气管和 胃肠道平滑肌等?? 分类： 一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂 硫酸阿托品 Atropine Sulphate 结构和命名 ?-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物 硫酸阿托品 Atropine Sulphate 硫酸阿托品 Atropine Sulphate 硫酸阿托品 Atropine Sulphate 硫酸阿托品 Atropine Sulphate 硫酸阿托品 Atropine Sulphate 硫酸阿托品 Atropine Sulphate A 以左旋体供药用 B 分子中无手性中心，无旋光活性 C 分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性 D 为左旋莨菪碱的外消旋体 E Atropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸 理化性质 碱性 水解性 极性与血脑屏障 氧桥 → 亲脂性↑ → 中枢作用↑ 羟基 → 极性↑ → 中枢作用↓ 构效 6，7位氧桥使中枢作用增强； 6位羟基使中枢作用减弱； 二）合成M受体拮抗剂 合成M受体拮抗剂的构效关系 溴丙胺太林　Propantheline B