免疫抑制剂在器官移植中的应用发展.docVIP

免疫抑制剂在器官移植中的应用发展 观研天下 免疫抑制剂在器官移植中的应用发展 ?? ? ? ?导读：免疫抑制剂在器官移植中的应用发展。经过人们不断的探索，化学免疫抑制剂正从最初的非特异性向最终的特异性过渡。早期的非特异性免疫抑制剂尽管有严重的副作用，但因为其应用于临床的历史较长，研究的比较深人，且已证明对一些移植排斥反应有效，因而，目前仍在临床上广泛使用。参考：《中国免疫抑制剂行业运营格局与行业运营格局报告（2014-2019）》 ? ? ? ?1化学免疫抑制剂? ? ? ?经过人们不断的探索，化学免疫抑制剂正从最初的非特异性向最终的特异性过渡。早期的非特异性免疫抑制剂尽管有严重的副作用，但因为其应用于临床的历史较长，研究的比较深人，且已证明对一些移植排斥反应有效，因而，目前仍在临床上广泛使用。? ? ? ?早期发展的免疫抑制剂如硫唑嘌呤(azathio—prine，AZP)，属于细胞毒性的免疫抑制剂，通过阻止DNA，RNA及蛋白质的合成，导致细胞死亡。而且，无论是细胞免疫还是体液免疫，AZP只能在免疫应答的早期发挥抑制作用，使用过早或过晚都无效。自从1962年Calne首次在狗肾移植的实验中验证了AZP的免疫抑制作用以来，在1966~1978年的12年问，许多研究者将AZP与皮质类固醇激素联合应用，已成为器官移植的标准治疗方案。但尽管如此，此方案治疗肾移植的1年存活率约为50％，而且也仅适用于肾移植，还不足以使其他器官移植成功1。皮质类固醇激素目前也在器官移植中广泛使用，采用超生理剂量即表现为免疫抑制作用。它主要是影响抗原的处理、表达和递呈，因而能表现为非特异性的免疫抑制作用。它常与AZP和(或)环孢素(ciclosporin，CsA)等联合用于预防排斥反应，同时它也是治疗急性排斥反应的首选药物。这类激素具有严重的副作用，虽然在维持治疗中，其副作用会随剂量降低而逐渐消退，但是，许多副作用仍具有长期的、剂量非依赖的后果。这些副作用包括干扰抗原递呈细胞、单核细胞、巨噬细胞和粒细胞的功能，引起宿主非特异性轻瘫、诱发或加重感染、代谢异常等。? ? ? ?也正是因为早期免疫抑制剂的严重毒副作用，人们才努力发展特异性的免疫抑制剂，希望提高这类药的免疫抑制作用，降低其毒副作用。与此同时，随着对免疫抑制剂作用途径的不断认识，人们找到了一些特异性作用于T细胞活化中某一靶点的免疫抑制剂，比如CsA和他克莫司(tacrolimus，rxso6)，两者皆是钙调磷酸酶(calcineurin，CN)类免疫抑制剂，主要抑制细胞因子的转录。CsA的问世，是现代器官移植上一座新的里程碑，它的临床应用也是20多年来器官移植的重大进展。CsA的主要进展是出现了一种可口服的浓缩颗粒，与服用传统的CsA相比，它无吸收不规律现象，且无急性排斥反应的风险，尤其是在器官移植后的早期阶段。同时，它具有良好的药代动力学和安全性，也无肾毒性作用。FK506是继CsA之后发现的另一种强效免疫抑制剂，作用机制与CsA大致相似，但它抑制T细胞的作用比CsA强10～100倍，两者的治疗指数相似。美国FDA已于1994年批准FK506普乐可复用于肝移植，于1997年批准用于肾移植。两者的毒副作用主要表现为继发感染、肾毒性和肝毒性等。目前研究表明，FK506不宜与CsA联合使用，因为两者可产生拮抗作用，增加肾毒性损害。同时，它们仅对急性排斥反应有效，对慢性排斥反应无效。? ? ? ?继FK506之后，又发现了一种新的免疫抑制剂——西罗莫司(sirolimus，sRL)，也称雷帕霉素(rd—pamycin)，因其结构与FKS06相似，所以人们开始对它进行研究，期望它具有更强大的免疫抑制作用。随着研究的不断深入，人们发现其作用机制与FK506截然不同。与CsA和FK506相比，它作用于T细胞激活的后期，阻断IL-2对T细胞的激活作用，通过抑制多功能的激酶——哺乳动物西罗莫司靶蛋白的活性，阻止细胞由GI期进入s期。目前，临床上将西罗莫司作为治疗急性排斥反应的基础用药，其效果与CsA相似。西罗莫司与CsA的联合治疗方案已用于Ⅲ期临床试验，应用此方案的病人，其急性排斥反应的发生率仅为7％～17％。这表明两者的联合具有协同作用，同时能减少CsA的用量及尽早撤除激素L4J。但是，在Ⅱ期临床试验中，有些患者出现卡氏肺囊虫(Pneumocyst／scarinii)肺炎症状，这表明两者的联合应用会产生极大的免疫缺陷性毒性效应。西罗莫司的副作用还有高血脂症和中度的血小板减少，但无肾毒性损害。1995年，美国FDA批准麦考酚酸莫酯(mycophe—nolatemofetil，MMF)作为CsA的辅助用药，用于预防急性肾移植排斥反应。麦考酚酸(mycophenolicac