稳定性研究导原则学习心得.docVIP

化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则网征求意见稿)学习总结 概述： 强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。 加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。 长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期/有效期提供数据支持。 原料药表格总结： 项目 原料药 内容 强制条件试验 加速试验 中间试验 长期试验 条件 高温（高于加速10℃) 高湿(75%或92.5%） 光照（总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2) 酸、碱、氧化 40℃±2℃/75%RH±5%RH 冷藏原料药 25℃±2℃/60%RH±5%RH 冷冻原料 5℃±3℃或25℃±2℃ 30℃±2℃/65%RH±5%RH 25℃±2℃/60%RH±5%RH或 30℃±2℃/65%RH±5%RH（后者无需中间条件试验) 冷藏原料药 5℃±3℃ 冷冻原料 -20℃±5℃ 时间 0天、5天、10天、30天 6个月（0、3、6） 12个月（0、6、9、12） 复验期12个月以上（0,3,6,9,12,18,24,36) 申报最短时间 0天、5天、10天、30天 6个月 新原料药12个月 仿制药 6个月 新原料药 12个月 仿制药 6个月 样品、批次 中试规模（验证批次）样品1批 连续3批中试 连续3批中试 连续3批中试 考察项目 性状（外观、熔点或凝点、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的颜色与澄清度、杂质（异构体、降解产物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性的设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。 光照试验分三种情况，不加包装的，避光的，加包装的 高温、高湿试验的失水和增湿重 评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解） 复验期 原料药为复验期，制剂为有效期，需要运用统计分析的P检验来确定。 如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的复验期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势，且批次间有一定的变异，则需通过统计分析的方法确定其复验期。 结果的分析评估 稳定性研究的最终目的是通过对至少3个批次的原料药试验及稳定性资料的评估（包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果），建立适用于将来所有在相似环境条件下生产和包装的所有批次原料药的复验期。 如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的复验期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势，且批次间有一定的变异，则需通过统计分析的方法确定其复验期。 对可能会随时间变化的定量参数的统计分析方法是：将平均曲线的95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为复验期。如果分析结果表明批次间变异较小，最好将数据合并进行整体评估。具体做法是：对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（P值＞0.25表示无显著性差异）；如果不能合并，总的复验期应根据其中复验期最短批次的时间来确定。 能否将数据转换为线性回归分析是由降解反应动力学的性质决定的。通常降解反应动力学可表示为数学的或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（适当时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。 原则上，原料药的复验期应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定。如经证明合理，在注册申报时也可依据长期试验条件下获得的实测数据，有限外推得到超出实际观察时间范围外的复验期。外推应基于对降解机制全面、准确的分析，加速试验的结果，数学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推法假设建立的基础是确信“在观察范围外也存在着与已有数据相同的降解关系”。 进行评估不仅应考虑活性成分的含量，还应考虑降解产物的水平和其他有关的质量属性 原料药稳定性承诺 当申报注册的3个生产批次样品的长期稳定性数据已涵盖了建议的复验期，则认为无需进行批准后的稳定性承诺；但是，如有下列情况之一时应进行承诺： 1、如果递交