炎症小体与类风湿关节炎_培训课件.pptx

炎症小体与类风湿关节炎第三军医大学第一附属医院中西医结合科·风湿病专科钟 兵炎症小体的发现Nature. 1992 Apr 30;356(6372):768-74.Science. 1992 Apr 3;256(5053):97-100.Molecular Cell. 2002;10:417-426.感染与RA模式识别受体TLRsNLRs1992年两个团队同时证实caspase-1是proIL-1β的转化酶2002年Martinon等发现inflammasome什么是炎症小体多蛋白复合体，分子量约700kDaNLRs家族成员或AIM2衔接蛋白(ASC)Caspase1两个主要功能活化IL-1β和IL-18前体，促进炎症通过激活caspase1，诱导pyroptosis炎症小体的结构NLRs蛋白家族模式识别受体家族之一N端为效应结构域：caspase1招募结构域热蛋白结构域(PYD)杆状病毒凋亡抑制重复结构域(BIR)等中间：核苷酸结合寡聚化结构域C端：富含亮氨酸的结构域，可识别 的保守结构病原相关分子模式(PAMPs)NLRs的分类根据 N 端效应区域的不同，NLRs分为5个亚组：NLRA (N 端为AD)NLRB (N端为BIR)， 包 括 NAIPNLRC (N端为CARD)，包括NOD1、NOD2、NLRC3、NLRC4和 NLRC5NLRP (N端为PYD)，包括 NLRP1~NLRP14N 端结构域不明确者命名为 NLRX目前已发现的炎症小体NLRP1炎症小体NLRP3炎症小体NLRC4炎症小体AIM2炎症小体NLRC5炎症小体NLRP6炎症小体NLRP3炎症小体的激活因素外源性因素病毒：流感病毒细菌及细菌来源的产物，如MDP、RNA真菌：酿酒酵母晶体或微粒：二氧化硅、石棉内源性因素尿酸钠结晶淀粉体- β活化的炎症小体可诱导炎症或细胞死亡Pyroptosis “焦亡”NLRP3炎症小体活化过程细胞膜LRRsNLRP3NBDSGT1HSP90PYDPYDproIL-1βASCASCcaspase1caspase1CARDCARDIL-1βNLRP3炎症小体的激活与调节NF-κB炎症小体与疾病感染性疾病非感染性疾病2型糖尿病痛风阿尔兹海默病肾脏疾病自身免疫性疾病肿瘤与炎症小体相关的自身免疫性疾病泛发型白癜风银屑病炎症性肠病类风湿关节炎镰状细胞性贫血慢性婴儿期皮肤关节综合征家族性荨麻疹等炎症小体与类风湿关节炎大量地研究证实IL-1β、IL-18和IL-33在RA的发病机制具有重要作用IL-1β通过作用于滑膜成纤维细胞和软骨细胞而加重软骨、骨组织以及关节周围软组织的破坏RA患者的血清和滑膜液中IL-18的表达量明显高于健康人IL-33在RA患者的血清和滑液中表达显著增加，且与IgM以及RA相关自身抗体的产生密切相关J Autoimmun. 2012 Sep;39(3):222-8. J Interferon Cytokine Res. 2011 Oct;31(10):745-51. J Rheumatol. 2010;37:18-25.J Rheumatol.2010; 37:2006-2013.炎症小体与类风湿关节炎ARTHRITIS RHEUMATISM.2012;64(3):647-654.我科与学校免疫研究所合作发现NLRP1与RA相关NLRP1基因启动子区rs878329多态性与RA易感性相关转录因子RUNX-1可与rs878329位点 G等位基因特异性结合，促进NLRP1 mRNA转录rs878329 GG型的RA患者NLRP1 mRNA表达水平较CC型高炎症小体与类风湿关节炎Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(26):9017-9022. Joosten等研究表明NOD1和NOD2在RA中的mRNA表达明显增高NOD2介导炎症反应，而NOD1起调节炎症反应的作用炎症小体与类风湿关节炎Ann Rheum Dis,2005,64(5):708-714.Rosengren等研究证实RA滑膜细胞的NALP3 mRNA表达增高，并且高于骨关节炎NLRP3基因突变影响TNF拮抗剂疗效英夫利昔治疗可以调节NLRP3炎症小体的表达NLRP3和CARD8基因突变与RA的易感性及抗TNF治疗反应有关另一项研究进一步证实了NLRP3 rs4612666 位点T等位基因突变可降低RA对抗TNF治疗的反应，尤其是在吸烟患者PLoS One. 2014 Jun 26;9(6):e100361.炎症小体可能参与RA的发病A20 (TNFAIP3)缺失小鼠可产生与RA相似的自发性关节炎Nat Genet. 2011 Aug 14;43(9):908-12.抑制NLRP3炎症小体可阻止关节炎炎症小体可能成为治疗R