6版23章肾素-血管紧张-中国药科大学.pptVIP

* 6．妊娠与哺乳 可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的 ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。 7．血管神经性水肿 8．含一SH化学结构的ACEI的不良反应： 含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等 第二节 血管紧张素转化酶抑制药 三、不良反应 * 第三节 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药 * 1965 Ferreira （费费拉）恩里克·费费拉，1965，领导的一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现ＡＣＥ。 1973年 人工合成第一个ACEI---替普罗肽； 1977年 Ondetti 提出了 至今在用的 ACE活性部位模型 激活磷酯酶C（PLC，产生IP3，释放细胞内Ca2+，激活NO合酶，产生NO；细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶 A2（ PLA2），诱生 PGI2。 咳嗽：依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。 第二十三章  肾素-血管紧张素系统药理 中国药科大学中药药理教研室 　　　　　 * 第－节 肾素-血管紧张素系统 （renin-angiotensin system, RAS） RAS在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。 * Angiotensinogen Angiotensin Ⅰ Angiotensin Ⅱ Blood Pressure Converting enzyme Converting enzyme inhibitors Angiotensin Ⅱ receptor Renin Renin antagonists Angiotensin Ⅱ receptor antagonists * 第二节 血管紧张素转化酶抑制药 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI） 一、血管紧张素转化酶抑制药 研究发展史 1965 Ferreira 在南美蝮蛇毒液中发现ACE （激肽酶II）； 1973年 人工合成第一个ACEI---替普罗肽； 　1977 Ondetti ACE活性部位模型； 1981 卡托普利（第二个ACEI），第一个上市； 至今 上市16种 在研80种 * 第二节 血管紧张素转化酶抑制药 一、化学结构与分类 1．ACEI的化学结构和构效关系： ACE的活性部位：2个结合点，其中一个含Zn2+的是ACE抑制药有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。 * 羰基与ACE的供氢部位呈氢键结合； 脯氨酸羧基与ACE的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合； 巯基与ACE的Zn2+结合，终使酶失去活性。 * 一、化学结构与分类 1．ACEI的化学结构和构效关系： （1）含巯基(-SH) ：如卡托普利。 （2）含羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、贝那普利等。 （3）含磷酸基（POO－）：如福辛普利。 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。 一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。 * 一、化学结构与分类 2．活性药与前药 多数ACEI为前药（prodrug） 如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转化为一COOH，成为依那普利酸（ enalaprilat），才能与Zn2+ 结合起作用； 福辛普利（ fosinopril）的一POOR必须转化为含一POOH的福辛普利酸（fosinoprilat）才能起作用。 * ３.血管紧张素转化酶抑制药的化学结构 一、化学结构与分类 含巯基 含羧基 含磷酸基 * 二、药理作用 1、阻止Ang Ⅱ 的生成： ACEI阻止 Ang Ⅱ 的生成→取消 Ang Ⅱ的 收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用 有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。 * ACEI保存缓激肽 激活激肽B2受体 产生NO 和PGI2 NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。 2、保存缓激肽的活性： 二、药理作用 * 3、保护血管内皮细胞： ACEI有保护血管内皮细胞的作用， 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用 多种ACEI有