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微生物制药学 微生物药物的生物合成 4.1 微生物的代谢 代谢 初级代谢：微生物用于自身生长繁殖的营养物质的分结合成。 次级代谢：某些微生物生长到稳定期后以结构简单、代谢途径明确、产量较大的初级代谢产物为前体，通过复杂的次生代谢途径所合成各种结构复杂的化合物。 初级代谢和次级代谢的关系 4.2 微生物次级代谢产物生物合成的基本特征 ①微生物的次级代谢是微生物生理、生化状态的体现，通常次级代谢产物是在菌体生长后期开始形成，当培养液中缺乏某种重要的营养物质而使细胞生长繁殖受到限制时，次级代谢产物的合成才被启动。 ②次级代谢产物的生物合成是以初级代谢产物为前体物，并受初级代谢的调节。当与次级代谢产物生物合成有关的初级代谢受阻时，该次级代谢产物也不能合成。 ③一种微生物能够合成多种结构上完全不同的次级代谢产物；相反，不同的微生物也可能合成相同的次级代谢产物。微生物菌种在分类学上的位置与产生的次级代谢产物的结构之间没有明确的内在联系。 ④合成次级代谢产物的酶系对底物的特异性不强，进行次级代谢的产生菌往往同时合成多种结构相似的次级代谢产物，而且代谢过程中也存在着许多结构相似的次级代谢中间产物。 ⑤在次级代谢产物的合成过程中，有时控制次级代谢产物生成的基因不仅位于染色体上，也可位于染色体以外的遗传物质(如质粒)中，而且质粒在次级代谢产物生物合成中所起的作用要比在初级代谢产物生物合成中大得多。正因为染色体外遗传物质更容易受外界环境的影响而从细胞中丢失，所以造成了次级代谢产物生物合成的不稳定性。 4.3 微生物药物生物合成的基本途径 一、次级代谢产物的生源 1.聚酮体 1.聚酮体 聚酮体的组成单位 乙酸、丙酸、丁酸和短链脂肪酸 聚酮体的起始单位 乙酰COA、丙酰COA及丙二酰胺COA和丁酰COA等 聚酮体的延伸单位 丙二酰COA、甲基丙二酰COA和乙基丙二酰COA等 2.糖类 (1)氨基糖 2.糖类 (2) 糖胺 2.糖类 (3) 核糖 (4) 环多醇和氨基环多醇 2.糖类 (5) 其他糖类 4.非核酸的嘌呤碱和嘧啶碱 5.吩恶嗪酮 6.莽草酸 二 、次级代谢产物生物合成的基本途径 1.前体聚合 2.修饰 3.不同组分的装配 1.前体聚合 （1）聚酮体的聚合 1.前体聚合 （1）聚酮体的聚合（续） 1.前体聚合 （2）氨基酸的聚合 ①酶促生化合成 ②转录翻译系统 ③硫模板机理 2.修饰 3.不同组分的装配 4.4微生物次级代谢产生物合成的调节机制 1.初级代谢对次级代谢的调节 2.碳代谢物的调节 3.氮代谢物的调节 4.磷酸盐的调节 5.ATP调节 6.酶的诱导调节 7.反馈调节 8.细胞膜通透性调节 9.金属离子和溶解氧的调节 初级代谢与次级代谢的关系 两者均菌体代谢调节，相互交错，相互影响，其中初级代谢受菌体代谢调控更严格 次级代谢产物的化学结构多种多样，但其生源是由少数几大类物质构成的，是以初级代谢产物为母体衍生而来，因此次级代谢途径并不孤立存在 初级代谢的调控机制 酶活力调节 酶的激活和抑制 酶合成调节 酶的诱导和阻遏 1.初级代谢对此级代谢的调节 当初级代谢与次级代谢具有共同的途径，而初级代谢产物过量时，往往会抑制次级代谢产物的合成。 2.碳代谢物的调节 速效碳源——葡萄糖效应，一般情况下，凡能被微生物快速利用、促进菌体快速生长的碳源，对此级代谢产物合成都表现出抑制作用。 调节方式：少量多次流加；菌体生长和产物发酵其采用不同的碳源 3.氮代谢物的调节 研究发现：无机氮源或简单的有机氮源能促进菌体生长，却不利于次级代谢产物合成；而利用较慢的氮源可以防止和减缓但代谢物的阻遏作用，从而有利于次级代谢产物合成。 其调节应针对不同氮源区别对待。 4.磷酸盐调节 促进出级代谢，抑制次级代谢 抑制次级代谢产物前体的形成 阻遏次级代谢产物合成中某些关键酶的合成 抑制碱性磷酸酯酶的合成 增加菌体能荷状态以促进初级代谢 5.ATP调节 ATP直接影响次级代谢产物合成和糖代谢中某些酶的活性。以四环素的合成为例： 6.酶的诱导调节7.反馈调节 与初级代谢产物的调节机理类似，诱导调节通过底物（诱导剂）诱导后，特异性酶才会被诱导产生；反馈调节则是由于产物的过量积累导致的。 8.细胞膜通透性调节 通过调节膜的通透性，影响摄入前体或排出产物而加速次级代谢产物的合成，提高其产量。 9.金属离子及溶解氧的调节 金属离子，特别是二价阳离子，如Ca 2+、Mg2+等，作为酶的激活剂发挥作用，而溶解氧也是次级代谢产物合成的限制性因子之一。 * * 3.不常见氨基酸 7.甲羟戊酸 氯霉素 绿脓霉素 新生霉素 对氨基苯丙氨酸 苯丙氨酸 色氨酸 对氨基苯甲酸 莽草酸 四环素 大环内酯类 安沙霉素类 脂肪