第二十八章 核酸的降解和核苷酸的代谢课件.ppt

第二十八章 核苷酸代谢 Chapter 28 Metabolism of nucleotides 核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。 食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。 在核酸类物质的水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。 核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用： ① 作为合成核酸的原料：如ATP，GTP，CTP，UTP用于合成RNA，dATP，dGTP，dCTP，dTTP用于合成DNA。 ② 作为能量的贮存和供应形式：除ATP之外，还有GTP，UTP，CTP等。 ③ 参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸cAMP和cGMP作为激素的第二信使。 ④ 参与构成酶的辅酶或辅基：如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。 ⑤ 作为代谢中间物的载体：如用UDP携带糖基，用CDP携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸（形成SAM）等。 第一节 嘌呤核苷酸的代谢 Section 1 Metabolism of Purine Nucleotides 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 通过利用一些简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径(de novo synthesis)。 这一途径主要见于肝，其次为小肠和胸腺。 所有合成反应在胞液中进行。 ⑴ 次黄苷酸的合成： 首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗ATP，由5-磷酸核糖合成PRPP(1-焦磷酸-5-磷酸核糖)。 PRPP再经过大约10步反应，合成第一个嘌呤核苷酸——次黄苷酸（IMP）。 ⑵ 腺苷酸及鸟苷酸的合成： IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解产生腺苷酸（AMP）。 IMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）。 腺苷酸（AMP）与鸟苷酸（GMP）的合成 ⑶ 三磷酸嘌呤核苷的合成： 核糖核苷酸还原酶的作用机制 2. 从头合成的调节： 从头合成的调节 又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。 这一途径可在大多数组织细胞中进行。 能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。 1. 嘌呤类似物： 临床上应用较多的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。 6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。 6-巯基嘌呤的分子结构 2. 氨基酸类似物： 临床上应用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸（azaserine）和6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine）。 这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，因而可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。 3. 叶酸类似物： 临床上应用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤（aminopterin）及甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。 二、嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸(uric acid)，再经尿液排出体外。 尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。但在鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素。 正常人血浆中尿酸含量约为0.12~0.36mmol/L (2~6mg%)。 尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过8mg%时，即可形成尿酸盐晶体。 痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。 临床上常用别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风症。 别嘌呤醇的分子结构与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内尿酸的生成。 同时，别嘌呤与PRPP反应生成的别嘌呤核苷酸，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。 第二节 嘧啶核苷酸的代谢 Section 2 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 一、嘧啶核苷酸的合成代谢 嘧啶核苷酸从头