药物合成--拟胆碱药课件.ppt

神经系统组成 　交感神经 乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂 ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 乙酰胆碱酯酶的结构 蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构 乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域 乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE 可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙 酰化酶的水解 游离酶 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 乙酰胆碱酯酶抑制剂 抗胆碱酯酶药是一类化学结构与Ach相似，能与胆碱酯酶结合，使其失去活性，不能水解Ach，使胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积，激动M受体及N受体，而表现出M及N样作用的药物。因不能与胆碱能受体结合属于间接拟胆碱药。 抗胆碱酯酶药的分类 （1）可逆性抗胆碱酯酶药：酰化酶可水解使酶复活。 （2）难逆性抗胆碱酯酶药：水解过程非常缓慢，在相当长时间乙酰胆碱酯酶全被抑制。 抗胆碱酯酶药 易逆性 难逆性 季铵类 氨甲酸酯类 有机磷酸酯类 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明　Neostigmine Bromide 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 Neostigmine Bromide的结构特点 Neostigmine Bromide的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 Neostigmine Bromide的发现 Neostigmine Bromide同型药物 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵 Demecarium Bromide 非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 他克林 Tacrine 多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀 Rivastigmine 非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯 Metrifonate 敌敌畏 Dichlorvos，DDVP 第三章 外周神经系统药物 胆碱能药物 肾上腺素能药物 镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药 局部麻醉药 胆碱能神经 （以乙酰胆碱为神经递质） 交感神经节前纤维 副交感神经节前节后纤维 运动神经纤维 肾上腺素能神经 （以去甲肾上腺素为神经递质） 交感神经节后纤维 .... ACh N1 …. NA α , β-R 运动神经 N2-R .... ACh .... 副交感神经 …. ACh ACh M-R N1 神经系统功能药物 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药（心血管） 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药 第一节 拟胆碱药 学习要求 掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱酯类M受体激动剂的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。 乙酰胆碱 Acetylcholine, Ach 合成 乙酰胆碱的生物合成及降解 拟胆碱药Cholinergic Drugs 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 胆碱受体激动剂 毒蕈碱型受体（M受体） ——属于G蛋白偶联受体 烟碱型胆碱受体（ N受体） ——属于离子通道超家族 乙酰胆碱受体的分类 M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2 ［药理作用］ 激动M—R 产生M样作用 激动M—R、N—R 产生M、N样作用 ? 抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降） ? 兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌） ? 腺体分泌增加（汗腺、支气管腺、消化腺） ? 瞳孔括约肌和睫状肌收缩 1. M样作用 ? 激动N1—R： 平滑肌收缩，腺体分泌增加