药物基因组学-选修课.pptVIP

人类基因组计划（human genome project, HGP） 1985年美国科学家诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco 率先提出 1990年正式启动 美、英、法、德、日、中 2000年6月26日人类基因组工作草图完成。 在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种“模式生物”。 什么是基因组(Genome)?基因组就是一个物种中所有基因的整体组成。 人类基因组有两层意义：遗传信息和遗传物质。 要揭开生命的奥秘，就需要从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。 HGP：为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。 人类基因组计划（human genome project, HGP） HGP的目的是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。 后基因组时代 人类后基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。  人类后基因组时代的特点 人类首次了解了自身的基因序列，了解了很多远亲生物的基因序列 人类正在面对指数扩增的基因序列资料和各种数据库 人类面临的挑战是如何将基因序列资料转变为有用的知识，进而让这些知识服务于人类，使之能够造福于人类的健康。 人类功能基因组学研究以全基因组为背景，开展人类基因及其编码蛋白的功能研究。 目前虽然完成了绝大部分基因的序列分析，但约60%的人类基因的功能未知。 目前认为人类有3.2万个基因，其中1.5万已知功能，1.7万未知功能。人类功能基因组学研究涉及众多的新技术，包括生物信息学技术、生物芯片技术、转基因和基因敲除技术、酵母双杂交技术、基因表达谱系分析、蛋白质组学技术、高通量细胞筛选技术等。 人类功能基因组学必须多学科协作 生物信息学是人类功能基因组学研究的必要工具 后基因组时代研究的重要方向 功能基因组学是基因组时代的核心和焦点。其所要解决的问题包括如何识别基因组组成元素及注释重要元素的功能。 比较基因组学 基因组的各个基因及其产物之间互相关联，互相作用。对同一物种不同个体的基因组进行比较，以及对不同物种的基因组进行比较，不仅可以揭示生命的起源、进化等重大生物学问题，还具有潜在的实用价值。  结构基因组学即借助计算机技术，模拟出未知基因的蛋白质产物的立体结构，从而根据结构与功能的关系进行预测，还可以深入探求蛋白质为何具有特定的生物学功能。 蛋白质组学 蛋白质随发育阶段、特定组织甚至所处环境的变迁而变化，反映了蛋白质后加工等作用，蕴藏着巨大的动态的生命活动信息量。基因序列分析难以处理的没有任何可比较序列的孤儿基因，有望从蛋白质组的表达变化规律中找到其生物学功能的线索，进而揭示出其在整个功能网络中的地位。 药物基因组学 这是后基因组提出的一项重要课题。研究的主要内容是人的基因多型性或变异性是如何影响药物效果和安全性的。 代谢组学研究生命个体对外源性物质(药物或毒物)的刺激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答的全貌和动态变化过程 。研究机体代谢产物谱变化，广泛地应用于新药研制从早期发现到临床开发的全过程。 药物疗效和毒副作用的个体间差异一直是困扰临床治疗的一个重大问题 研究表明除了病因、病情、药物相互作用、年龄、营养状况、肝肾功能等原因外,药物转运蛋白、药物代谢酶、药物作用靶标等药物效应基因的多态性是影响药物代谢与疗效的关键因素。 在此基础上,提出了药物基因组学的概念 20 世纪50 年代, 遗传药理学(pharmcogenetics) 被正式提出,主要研究药物代谢酶的基因多态性及其对药物作用的影响等。 80 年代, 发现基因序列的差异对药物效应有不同的影响。 药物基因组学的产生 1997年6月,Abbott-Geneset 两大制药公司共同发起了药物基因组计划, Abbott-Geneset Alliance 的诞生,标志着药物基因组学时代的到来。 1998年6月,美国国立普通医学科学研究所(NIGMS) 建议启动药物基因组学计划,即从表现型到基因型药物反应的个体多样性的研究,重点研究对药物反应表现型相关的基因型。 药物基因组学的概念 药物基因组学是以提高药物的疗效及安全性为目标,研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性,以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应,并由此为平台开发新药、指导合理用药,提高药物作用有效性、安全性和经济性的科学。 基因多态性是药物基因组学的基础和重要研究内容 药物代谢酶 药物转运蛋白 药物作用靶点 药物代谢酶多态性由同一