新药进展与评价(平喘药和COPD治疗药)2007(免费阅读).ppt

* 哮喘和COPD治疗药物进展与评价 一、哮喘和COPD的定义 1、哮喘（asthma）：哮喘是由变应原和其他因子促发的，由多种细胞和细胞成分参与的气道慢性炎症性疾病。其主要特点是①气道的炎症、②高反应性和③广泛多变性肺气流阻塞。 2、COPD：为Chronic Obstructive Pulmonary Disease的缩写，称慢性阻塞性肺疾病。为气道、肺实质和肺血管慢性炎症基础上出现的气流严重受阻的疾病。 二、发病机制 1、哮喘：需促发因子，有多种炎症细胞和细胞因子参 参与，进行性发展可能致气道重塑并发展成COPD。 2、COPD：各种原因（慢性支气管炎、肺气肿等）引起呼吸系统广泛性炎症，炎症细胞激活，炎性介质和自由基对肺结构破坏，炎症细胞释放某些蛋白酶增加气道平滑肌反应性，血管通透性和刺激成纤维细胞增生，气道重塑。 三、哮喘和COPD治疗 1、哮喘治疗： ①控制炎症：糖皮质激素，白三烯受体拮抗剂或生成抑制剂，一些细胞因子受体拮抗剂，黏附因子单抗，等。 ②扩张支气管：?2-R激动剂，M-R阻断剂，PDE抑制剂，等。 ③预防发作：糖皮质激素，色甘酸钠等。 2、COPD治疗： ①抗感染： ②控制炎症和抑制免疫： ③祛痰：黏痰溶解剂 ④扩张支气管： ⑤吸氧： ⑥阻遏器官重构： 四、有关治疗哮喘和COPD的药物与评价 （一）现状 1、用于哮喘治疗的药物 ▲现有药物是高效、安全的，基本上能满足临床要求，对90%-95%的病人达到理想治疗效果。 ▲平喘效力和安全性方面尚无超过?2-R激动剂的药物。 ▲抗炎方面尚无超过糖皮质激素的药物。 ▲吸入剂是最有效、安全的制剂。 ▲目前针对炎症介质所开发的一些药物临床疗效并不令人满意。 2、用于COPD治疗的药物 ▲常用治疗药与抗哮喘药相似：?2-R激动剂、M-R阻断剂、糖皮质激素和茶碱等。 ▲尚无能遏制病情发展的药物。 ▲改善症状是目前药物能够达到的目标。 (二)新药和新制剂介绍 1、?2-R激动剂 新药开发方向：长效、口服有效、选择性作用。 ?2-R激动药单一对映体： ①?2-R激动剂一般有一个或多个手性中心。因此，有一个或多个对映体。如沙丁胺醇有一个手性中心，福莫特罗有两个受性中心。 ②人工合成中，对映体常同时合成，一般制剂中，也同时存在，称外消旋体（racemate）。 ③各对映体的药效学、药动学和毒理学常常不同。 ④分离和选择优对映体（entomer）非常必要。 （R）-沙丁胺醇和（RR）-福莫特罗是最佳选择。 吸入性?2-激动剂可减少不良反应。 2、M-R 阻断剂 新药开发方向：M3-R选择性阻断剂。 ①M-R至少有5个亚型。广泛存在于全身个组织器官。 ② M1-R阻断剂哌仑西平对哮喘病症状有一定改善作用。 ③M2-R阻断剂可促进支气管平滑肌收缩，并对抗?2-R激动剂作用。 ④ M3-R存在于支气管平滑肌、气道黏膜下腺体和血管内皮细胞。Ach收缩支气管平滑肌、促进腺体分泌和血管扩张。 M3-R阻断剂对抗Ach的上述作用。 ⑤目前尚未找到选择性高的M3-R阻断剂。新药噻托溴铵（tiotropium）有一定选择性。 3、磷酸二酯酶抑制剂（PDEI） 新药开发方向：PDE4 抑制剂 ①PDEI抑制cAMP降解，至第二信使cAMP增加；后者激活PKA和PKB等，导致多种底物磷酸化而活化，而调节细胞代谢。包括：松弛支气管平滑肌，抑制炎症相关细胞因子生成和释放，抑制炎症细胞黏附和趋化等。 ②PDE至少有11个同工酶，PDE4在呼吸道各部位广泛存在；PDE4还存在A、B、C和D4种亚型，分别与调节不同炎症细胞功能有关。 ③目前临床应用的PDEI如氨茶碱是非选择性PDE抑制剂，具有广泛药理作用和不良反应。 ④PDE4 I有良好治疗哮喘和COPD的药理学特点：▲与PDE4 I作用相关的治疗作用：多效抗炎作用（抑制EC、LCT、MC、NC的炎症反应），降低肺部水肿，下调CD4+和CD8+，松弛支气管平滑肌，抑制气道重构；▲与非PDE4 I作用相关的治疗作用：通过非胆碱能、非肾上腺素能神经受体松弛支气管平滑肌。 ⑤开发中PDE4 I： Cilomilast 1）Ⅰ期临床 15mg bid for 9d、6W、12Mo，耐受良好，血象、生化指标、HR、BP、ECG无异常；20mg bid产生恶心和呕吐。 2）Ⅱ期临床 ▲治疗哮喘：10mg和15mg bid for 3-6W，咳嗽、喘息、屏气和胸闷明显减轻，FEV1有改善，但与Placebo比，无显著差异。▲治疗COPD：欧洲424例，美国224例，15mg bid for 6W，肺功能改善，动态FEV1增加160 ml，生活质量改善，医生和病人综合评价均明显改善症状。但5和10mg作用不明显。 3）Ⅲ期COPD临床 647例，6Mo安全