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有机合成设计 逆向切断法 吴建一主讲 逆向合成术语 逆向合成法： 由目标分子开始，向前一步一步地推导到需要使用的起始原料，这是一个与合成过程相反方向的途径，因而称为逆向合成法。 逆向推导 目标分子 中间体 起始原料 合成子与合成等效试剂 合成子：指逆向切断法中由目标分子拆分的各组成结构单元。 合成等效试剂 合成子相应的试剂，或能起合成子相应作用的试剂。 逆向切断逆向连续逆向重排 1、逆向切断 用切断化学键的方法，把目标分子骨架切断为不同性质的合成子，称为逆向切断 逆向连续 将目标分子中两个适当的碳原子用新的化学键连接起来，称为逆向连续，它是合成中烯烃氧化的逆向 逆向重排 通过重排反应的逆向，分析分子的骨架 逆向重排 逆向重排 逆向官能团变换 逆向官能团互换 逆向官能团添加 逆向官能团互换 逆向官能团添加 逆向官能团添加 官能团变换的目的 将目标分子变换成在合成上更容易制备的替代目标分子 为了逆向切断时或重排时更适应目标分子 添加活化基，保护基使化学反应提高区域和立体选择性 逆向切断的技巧 在逆向合成法中，逆向切断是简化目标分子必不可少的手段，不同的断键次序将会导致许多不同的合成路线 合成路线的选择 通过目标分子的拆开及全盘审查，常常获得多种合成路线，然后根据下列依据再确定合成路线。 1、成功的几率：合成同一目标分子应选择最有把握的路线。 所谓最有把握的路线的内容 合成路线中各步反应的中间体是稳定的 合成路线中各步都是可靠反应 合成路线安排时，采用多线策略，即决定了几个中间体后，最好几条分支可达到同一个目标分子，增加成功几率 合成路线中关键反应在整个路线中越早越好 2、经济核算 合成步骤要尽可能少 反应产率要尽可能高 采用收敛式路线布局 直线型： 收敛型 二种合成路线的经济比较 直线型每步收率90%最终收率59% 收敛型每步收率90%最终收率65% 设计技巧 1、优先考虑骨架 2、碳杂键先切断 3、目标分子活性部位先切断 4、添加辅助基团后再切断 5、回推到适当阶段再切断 6、利用分子的对称性 1、优先考虑骨架 在有机化学中总存在着骨架与官能团的变化，一般有四种情况： 骨架与官能团都不变只是官能团位置变化 骨架不变，官能团变 骨架变，官能团不变 骨架与官能团都变 1、优先考虑骨架 对于合成来说总是从小到大，目标分子骨架的骨架特点是确定碳链增长的办法。 例：双环没有芳香性环，用缩合反应法增长碳链 1、优先考虑骨架 没有官能团可以通过添加得到 含二烯的双环可以考虑为环加成得到 六员单环化合物 六员单环化合物 六员单环化合物 六员单环化合物 1、优先考虑骨架 例：双环有芳香性的，用芳烃的酰基化反应增长碳链 2、碳杂键先切断 含杂原子的化合物中碳杂键是最不稳定的，合成时此类键容易生成，逆向切断中最先切断的键，是最后形成的键。由于碳杂键不稳定，在合成中放在最后一步可以避免这类键造成的副反应。 碳杂键少受反应干扰 碳杂键形成条件温和，对复杂分子影响小 Example 3、目标分子活性部位先切断 所谓的活性部位，就是官能团，支链等部位。这些部位可以通过官能团的互变等转化，有利于切断。 4、添加辅助基团和互变官能团后再切断 添加基团和官能团互变使切断时能找到合理的合成子 5、回推到适当阶段再切断 6、利用分子的对称性 1、优先考虑骨架 1、优先考虑骨架 1、优先考虑骨架 Gould-Jacobs reaction *