第17章 衰老的分子机制.pptVIP

线粒体DNA病 * * 衰老的分子机制 第十七章 第一节 概论 第二节 衰老基因与长寿基因 第三节 线粒体DNA与衰老 第四节 老年退行性疾病的分子机制 第一节 概论 一、衰老的基本概念 二、现代衰老学说的分子生物学基础 一、衰老的基本概念 机体发育成熟后一种退行性变化及功能衰竭的过程 机体的细胞、组织、器官功能减退的状态 机体内环境和自我修复能力失调的状态 机体内基因突变积累的结果 机体各种功能、感受性、能量退行性变化积累的结果 ? ? ? ? ? 二、衰老学说的分子生物学基础 1.程序衰老学说（genetic program theory） 2.错误成灾学说 遗传决定、按时空顺序表达的生命现象 DNA、RNA或蛋白合成的错误累积造成衰老或死亡 端粒缩短到一定程度，正常细胞不能再进行分 裂，开始衰老和死亡 3. 自由基学说（free radical theory） 代谢过程中不断产生的自由基对机体的毒性 4. 细胞凋亡学说（apoptosis theory） 细胞程序性死亡导致机体走向衰老 5. 端粒学说（telomere theory） 第二节 衰老基因与长寿基因 一、衰老相关基因 二、长寿相关基因 一、衰老相关基因（ageing gene） 1. 线虫的衰老相关基因 ●age基因 突变后其平均寿命可提高65％ ●clk-1基因 突变后使线虫寿命可由8.5天增至49天 ●daf-2基因 突变后使线虫的寿命延长约5倍 2.哺乳类动物的衰老相关基因 该基因的缺陷可在小鼠引起与人在老年易患的动脉硬化、骨质疏松、皮肤萎缩及肺气肿等疾病，而且在个体成熟前死亡,表明体内存在与衰老相关的特异基因 Klotho （Kl） 人的KL基因定位在染色体13q12区 3.人类的衰老相关基因 ● 衰老协同基因(SAG) ● 衰老相关DNA合成抑制蛋白（SDI） ● 生长停滞蛋白（statin） 人类的衰老相关基因研究难度极大，曾经陆续报道过一些相关基因，但是这些结果目前尚没有得到公认 二、长寿相关基因 酵母 lag1、 ras、 sir 线虫 daf-2 、hsf-1、clk、spe-26、sir2 哺乳类动物 sir2、p66shc 人类 HLA-A9、ApoEε2 第三节 线粒体DNA与衰老 一、线粒体病和线粒体DNA病 二、线粒体DNA突变与衰老 一、线粒体病和线粒体DNA病 线粒体的氧化磷酸化过程障碍所引起的病变。由于大脑、肌肉（包括心肌）和眼等组织器官对能量的需求较高，因而对线粒体异常最为敏感，成为线粒体病常见的受累组织 线粒体病（mitochondrial disease） 线粒体DNA结构的异常所导致的疾病 二、线粒体DNA突变与衰老 mtDNA复制的DNA聚合酶γ不具有校读作用，致使错误率高 与核DNA相比mtDNA缺乏修复机制 衰老时自由基对mtDNA的损害增加 衰老后mtDNA的缺失/突变增加 ? ? ? ? 第四节 老年退行性疾病的分子机制 一、早老性痴呆 二、帕金森氏病 一、早老性痴呆 (Alzheimer’s disease，AD) 记忆缺失（amnesia） 失语（aphasia） 失认（agnosia） 是一种常见的老年开始发病的神经退行性疾病 主要临床症状 1. AD相关基因 APP基因 AD的重要病理变化是大脑皮质可见广泛的淀粉样蛋白沉淀形成的老年斑，这种沉淀称为A?40。形成这种淀粉样沉淀的肽的前体蛋白是A?淀粉样前体蛋白(App)。APP基因突变或其他因素可以导致App氨基酸序列或裂解部位的改变，从而产生易于沉淀的A? 早老素-1基因 (Presenilin-1，PS-1) 编码产物Ps-1是一种膜蛋白，也见于AD脑内的老年斑内。PS1基因突变是大多数家族性AD的常见原因 早老素-2基因（Presenilin-2，PS-2） 结构与Ps-1十分相似。PS2基因突变发生率低，已确定有2个突变点关联到AD发病 APOE基因 ApoE（载脂蛋白E）存在于AD的病变部位，其中ApoE ?4与可溶性A?具有很高的亲和力，这种结合可能与促进A?沉淀有关 2.与AD的发病机制有关的其他因素 神经递质 乙酰胆碱、单胺和氨基酸类等神经递质的含量和活性的改变在AD的发病机制中有一定的关系 二、帕金森氏病（Parkinson’s disease，PD） 是另一种常见的神经变性疾病。主要病变为脑中黑质、蓝斑、迷走神经背核等具有色素的细胞变性坏死，多巴胺递质生成障碍，造成多巴胺能系统与胆碱能系统的不平衡，而引起一系列临床表现 1. PD