缬沙坦胶囊在多种溶出介质中溶出曲线的比较研究.docVIP

缬沙坦胶囊在多种溶出介质中溶出曲线的比较研究 　　摘 要：文章对缬沙坦胶囊溶出度测定方法进行验证，分别依照2010年版中国药典第二部缬沙坦胶囊溶出度检查项下的规定，考察市售品在不同溶出介质中的溶出度。以pH6.8磷酸盐缓冲液、水、0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.2磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为100转每分钟，参照溶出度测定法第一法，依法操作，测定市售品（诺华公司）在不同溶出介质中的溶出度，同时采用f2相似因子法考察相似性，以评价自制缬沙坦胶囊的质量。 　　关键词：缬沙坦胶囊；溶出曲线；f2相似因子 　　缬沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合（其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20000倍）。本品不作用于血管紧张素转换酶（ACE）、肾素和其它受体，不抑制与血压和钠平衡有关的离子通道；由于本品对血管紧张素转换酶没有抑制作用，不影响体内缓激肽水平，因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。 　　缬沙坦是血管紧张素（Ang）Ⅱ受体拮抗剂类的新一代降压药，由瑞士诺华公司开发成功后，首先在德国上市。这里以诺华公司生产的Diovan（规格为80mg）为参比制剂，对比研究我们企业自制的缬沙坦胶囊。 　　1 材料 　　ZRS-8G型智能溶出仪（天津大学无线电厂）；ZRS-8G智能溶出仪；PHS-3C酸度计（上海雷磁仪器厂）；Adventurer电子分析天平AR1140（上海奥豪斯国际贸易有限公司）；缬沙坦胶囊 （规格： 80mg）批制；Diovan（规格： 80mg，批号X0862），缬沙坦对照品（中国药品生物制品检定所），试剂均为分析纯。 　　2 方法 　　2.1 标准曲线的绘制 　　分别精密移取1.0mg/ml的储备液1.2ml、2.5ml、5.0ml、10.0ml、20.0ml置于200ml 容量瓶中，溶出介质定容，得到浓度分别是6μg/ml、12.5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml的系列标准溶液，分别测定吸光度。以缬沙坦浓度C为横坐标，以吸光度A为纵坐标，进行线性回归，回归方程为：A=0.0192C-0.0314R=0.9998。结果表明缬沙坦在6～100μg/ml浓度范围内呈良好的线性关系。 　　2.2 精密度 　　精密称取缬沙坦适量，pH6.8磷酸缓冲液溶解并稀释成缬沙坦浓度约为16μg/ml对照溶液。连续进样6次，测定吸光度，计算RSD，结果表明，RSD为0.89%，符合方法学要求，系统精密度良好。 　　2.3 方法回收率 　　分别精密量取缬沙坦对照品储备液（氯吡格雷浓度约为1.0mg/ml）1.6ml、2.0ml、2.5ml于100ml量瓶中，加入空白辅料，溶出介质，摇匀后过滤，作为供试品溶液；精密量取硫酸氢氯吡格雷对照品储备液（氯吡格雷浓度约为1.0mg/ml）1.6ml至100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，得每1ml中约含缬沙坦16μg的溶液，作为对照品溶液；取上述溶液按照分光光度法测定，计算平均回收率。结果表明，平均回收率为99.81，RSD%为1.90。该方法回收率较高，能够准确测定溶出度的样品浓度。 　　2.4 方法稳定性 　　将缬沙坦浓度为16μg/ml的溶液对照品分别在0、2、4、6、8、10、12h时取样测定吸光度A，结果表明在室温条件下，供试品溶液12h内稳定性良好。 　　2.5 溶出度测定方法 　　参照2010版中国药典二部附录XC第一法溶出测定法中有关缬沙坦胶囊溶出的测定方法，采用篮法装置，以1000mlpH6.8磷酸盐缓冲溶液作为溶出介质，转速为100rpm，分别在5、10、20、30、45、60min取出溶出杯中的溶液各10ml（同时补加等量新鲜同温的溶出介质），过滤，测定吸光度；另取市售品Diovan同法操作。 　　2.6 释放度数据的统计分析 　　文章采用FDA推荐的相似因子法评价溶出度，以确定仿制品与对照药品的溶出差异性。其公式如下[3]： 　　f2=50lg{[1+（1/n）Σ（Rt-Tt）2]-0.5×100} 　　其中Rt和Tt分别为参比制剂和实验制剂在t时间的累计释放百分率，n是取样点数。相似因子f2=91.80趋近于100，说明曲线的相似性越好。一般f2值大于50，就可以判断参比制剂和自制制剂释放行为相似。 　　3 市售与自制在不同pH溶出介质下的溶出曲线对比图 　　为进一步考察自制片体外溶出与市售片Diovan的差异性，文章采用“2.8”溶出度测定方法项下内容，分别考察了市售Diovan与自制样品在pH1.0盐酸溶液、pH2.0盐酸缓冲液、pH4.5醋酸