TSPO新型配体-2-芳基咪唑并[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺衍生物的设计与合成.docVIP

中国人民解放军军事医学科学院 硕士学位论文 TSPO新型配体-2-芳基咪唑并[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺衍生物的 设计与合成 姓名：李永臻 申请学位级别：硕士 专业：药物化学 指导教师：杨日芳  摘要 药物配体与不同亚基结合可产生镇静、催眠、健忘、抗惊厥、抗焦虑、抗抑郁以 及肌肉松弛等多种作用。传统药物如地西泮、阿吡坦等在临床上被广泛用于治疗 焦虑和抑郁，但常伴有镇静、催眠等副作用并且易产生依赖性和成瘾性。因此， 人们迫切希望找到专属性强、副作用小、依赖性低的抗焦虑药物。研究发现，?? 参与体内多种功能途径的实现，其中其促进神经甾体的生物合成功能在治疗焦虑 症中有潜在的价值。??与相应配体结合可刺激神经甾体的生物合成，而神经甾 体可作用于??进而产生抗焦虑作用，却很少有其他副作用。因此，设计和合 成对??具有高选择性和亲和性的配体是治疗焦虑症的理想途径。 目前，对??配体的研究己非常活跃，已发现了许多体内和体外活性都较 好的化合物。其中有些化合物在后期的生物学评价中脱颖而出，如?．??因其 选择性和亲和性高、副作用小、无明显的撤药症状和停药反弹症状而进入到临床 研究，目前正处于二期临床研究阶段。但现有的??配体大多存在药代动力学 性质差、生物利用度低的问题。本课题设计和合成了具有自主知识产权的、高亲 和性和选择性的??新型配体，且在水溶性上得到改善，可望在药代动力学性 质和生物利用度上有所改进。 主要的研究工作和结果如下： 成了一系列??新型配体，注重改进其药代动力学性质。  ?．?????甀??的亲和性与对照相当。 ??τ眯∈笮?彩匝椤⒏呒苁?置怨?匝楹涂3∽苑⒒疃?匝椋?訷?甀??、 基?．吡啶基。另外，在烷基一侧，以乙基最宜，超过?鎏家陨系耐榛?如甲氧 的作用，从而产生影响自发活动的副作用。  摘要  ???? ???? ?? ?????? ??? ????，也?，Ⅱ? ??觚 ????? ? ??? ???? 锄??????，??????，锄?????齮 ??? ??打????肌????鷇 ?? ????，????，??產? ????琤? ?吼???????? ?岫 ?????? ???够．?? ?鷖????? ??湘?鷊 ??? ????籱 ??餴? ? ?????籥? ??砒?? ?? ????? ????? ? ?????絫?? ?? ????? ????? ?卸??，?一????誥??? ???胏?，?? 谢????鮯????矗瓾???，?? ?曲瓶??籥? ????籺? ????? ? ????． ???鬽旬。衄?? ??  ??鰐 ???篤? ?? ? ?鷈 ??????鷇 ???耡??????????? ??苩??． ???曲? ?????嬲锄?????????，? ??? ???? ???眗???????????廿? ?????鷇砷∞??? ?? ?唱??????ⅱ鬳? ????娩?． ???协?琣? ????? ?畁????甧 ?． ? ? ?????????玛?? ????誥 ???? ? ? 加??也?，?—?? ? ? ?—???衪? ?? ? ??ⅱ鬳????? ? ??????? ??? ?? ??鷗?? ??????鷗??菇?? ??? ????? ?? ??????? ??? ??—?躲?? ?? ??． ???????—?? ?????? ?? ??够?? ????? ???? ??，?? ??說???：  ???? ??? ? ?鎐?．???????? ???? ?????，?甧．，???? ??? ? ???瑃?豦毹? ??? ???????．? ????????????????．??穉?? ??，?? ??． ??，恤?????? ???、Ⅳ： ?????? ????????? ???瓼??????????? ?? ?? ?? ??? ???虮驨????餔????? ? ? ?把????? ? ???鉫?? ?????’????????篸??耹??? ? ???緄? ??蕊??籪? ?????甧， ??? ?? ??????柚?强?緄?? ?????? ?????? ???? ???? ?? ??? ?????拶?血??【??一?縫?????一?魄衄??籊??狝；??  第一章课题背景和立题依据 第一章研究背景和立题依据 ?? ??被?∷?丫．????籸? ， ，夕 图??  第一章课题背景和立题依据 郁、焦虑等方面有重要的作用。 ???????  第一章课题背景和立题依据 也存在于中枢神经的神经胶质细胞和室管膜细胞中。结合位点是一个笼统的词汇， 不能定义其功能的特殊性，结合