内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用　.docVIP

内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用 内皮素受体拮抗剂对脑脑血管痉挛的治疗作用?? 发布时间：?2016-6--19??作者：张军臣?张张延庆?张春芬?? [关关键词]?内皮素；内皮素受受体；拮抗剂；脑血管痉挛?? 摘要?内皮素受体介导了了内皮素在蛛网膜下腔出血后后脑血管痉挛时的血管舒缩功功能 ，内皮素受体拮抗剂在在脑血管痉挛中的作用日益受受到重视。文章就内皮素受体体拮抗 剂对脑血管痉挛的预预防和治疗作用作了介绍。 脑血管痉挛(CVS)是是蛛网膜下腔出血(SAH))最常见的高危并发症之一，，是SAH患者致 残和致死死的重要原因[1]。许多资资料表明，内皮素(ET)参参与了SAH后CVS和迟发发性脑 缺血的病理生理过程程，而这一过程是通过两种EET受体(ET?recepptor,?ET-R)介导导的 [1，2]。近年来来，对ET-R拮抗剂在CVVS预防和治疗中的作用进行行了实验和临床研究 ，取得得了一定的疗效。 1?EET-R拮抗剂的分类 自11991年首次发现ET-RR以来，多种ET-R拮抗剂剂已在多种SAH模型中和SSAH患者中显示 出逆转CCVS的作用。按与ETA--R和ETB-R亲和力的不不同，ET-R可分为：(11)选择性ETA -R拮抗抗剂，其对ETA-R的选择择性较ETB-R?高1033~104倍，包括BQ-1123、BQ-485、TAA- 0201和TBC111251等；(2)选择性EETB-R拮抗剂，包括BQQ-788和RES-7011-1等；(3)混合 性EET-R拮抗剂，包括Bossentan和TAK-0444等，它们既能阻断ETAA-R，又能阻断ETB-RR [3]。研究最多的是是BQ系列和FR1393117，但对Bosentann和TBC系列的研究正逐步步成为 热点。 2?ET--R拮抗剂对CVS的预防作作用 SAH前应用ET-RR拮抗剂，使SAH后CVSS减轻甚至不发生，则称为EET-R拮抗剂对CVS的预预 防作用。1994年Ittoh等[4]较早证明了EETA-R拮抗剂BQ-1223对CVS的预防作用。他他先 用微渗透泵向狗脑池内内持续给药，小剂量组1×110?-6mol/d，大剂剂量组5×10-6mol /d，2?d后建立二次出血血SAH模型，7?d后发现现空白对照组基底动脉直径缩缩小到原来 的(±)%，小小剂量组(±)%，大剂量组组缩小到原来的(±)%， 几乎完全防止了血管痉挛。。这表明BQ-123对CVVS的预防作用呈剂量依赖性性。Clozel 等[5]]用大鼠单出血SAH模型也也证明，脑池内给予BQ--123可以完全防止SAAH后60 ~120?miin脑血流的减少，而静脉给给药无此作用，说明作为一种种环状多肽，BQ-123不不 能透过血脑屏障。? 过去人们对ETB-R能否预预防CVS一直持怀疑态度，，因为ETB-R包括ETBB1-R、ETB2-R两 种亚型，ETB1-R位于于血管内皮细胞上，可引起血血管松弛因子NO释放而使血血管舒张； 而ETB2-RR位于血管平滑肌上，可介导导血管收缩[1]。因此有人人认为，ETB-R阻断剂有有 可能与ETB1-R结合合抑制NO的生成和释放而加加重CVS。最近，Zucccarello[6]的实验验证 实，ETB-R拮抗剂剂BQ-788(混合性ETTB1/B2-R拮抗剂)和和RES-701-1(选择择性ETB1-R拮抗 剂))均有预防CVS的作用。先先向兔脑池内注射BQ-7888或RES-701-1((10μmol/L)，1??d 后制作二次出血模型，，7?d后脑血管造影显示BBQ-788组和RES-7701-1组基底动脉直径 较单纯SAH组扩张20%%，表明ETB-R拮抗剂可可以预防CVS。 SAHH后，内皮细胞释放的ET除除引起血管痉挛外，还可引起起血管壁的继发性病理过程 ，包括外膜炎症细胞浸润、肌肌层肿胀和坏死以及内膜增生生。Kikkawa等[7]]对狗二次 出血模型用组织织学方法证实，早期静脉给予予ETA-R拮抗剂TA-00201不仅能预防CVS，， 并且还可以防止血管平滑滑肌和内皮细胞变性坏死，并并抑制外膜白细胞浸润。 3?ET-R拮抗剂对CVVS的治疗作用 CVS发生生后再用ET-R拮抗剂，CCVS程度减轻，表明ET--R拮抗剂对CVS具有治疗疗作用。 Zimmermaann等[8]用狗二次出血血模型证明了混合性ET-RR拮抗剂Bosentan的的治疗作用 。实验狗每天22次口服Bosentan((30?mg/kg)，对照照组口服安慰剂，第8天时试试验组基 底动脉直径缩小((±)%，而对照组却缩小((±)%(P)。19988 年，Kita等[9]静静脉给予二次出血模型狗ETTA-R拮抗剂S-01399发现