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第2章 制药卫生 第1节 概述 一、概述 1、制药卫生的概念 2、药品卫生标准 1）口服药品不得检出大肠杆菌，不得检出活螨。含动物类原药材料的口服制剂（动物角、王浆、蜂蜜、阿胶等除外）同时不得检出沙门菌。 外用药品不得检出金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌，其中创伤、溃疡及阴道用含原药材粉的制剂，还不得检出破伤风杆菌。且均不得检出活螨。 细菌总数与真菌总数：不含中药原粉的固体制剂，每克含细菌数，颗粒剂、片剂、胶囊剂，即不含糖茶剂、栓剂等不得超过10000个，散剂、丸剂等不得超过30000个。真菌均不得超过100个；液体制剂每毫升含细菌数、真菌数及酵母菌数均不得超过100个。 药剂可能被微生物污染的途径：原药材；药剂辅料；制药设备、环境空气、操作人员、包装材料。 第2节 制药环境的卫生管理 一、制药环境的基本要求（略） 二、空气洁净技术 空气净化(air purification)技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。药物制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物等。药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的重要措施之一。 空气的净化措施与环境的空气状态以及生产对空气的要求密切相关。 ① 大气中存在的粉尘、烟、雾、蒸气、不良气体、微生物等以及其含有量都会影响空气的净化程度。 ②生产剂型不同，如片剂、注射剂、输液、软膏、栓剂等以及生产岗位不同，如注射剂中配液、灌封、包装等对空气的净化要求有很大差别。 《药品生产质量管理规范》（1998年修订）中明确规定“进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据要求划分空气洁净级别”。空气净化技术是一项综合性措施。为了获得良好的洁净结果、不仅着重采取合理的空气净化措施，而且必须要求建筑、工艺和其他专业采取相应的措施和严格的维护管理。 三、洁净室的净化标准与测定方法 （一）洁净室的净化标准 1．含尘浓度的表示方法 空气中含尘浓度常用计数浓度与重量浓度表示。 计数浓度：每升或每立方米空气中所含粉尘个数（个/L或个/m3）。 重量浓度：每立方米空气中所含粉尘的毫克量（mg/m3）。 2．洁净室的洁净度标准 目前在国际上没有统一的空气洁净度标准，各国有自己的等级标准。确定室内洁净度标准时，必须考虑尘埃及细菌污染因素。 我国《药品生产质量管理规范》（1998年修订）[13]中将药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分四个级别，见表 洁净级别是指每立方英尺中≥0.5μm的粒子数最多不超过的个数，如100级是指每立方英尺中≥0.5μm的粒子数最多不超过100个，10,000级是不超过10,000个。 目前按国际单位计算，分别在每立方米中不超过3,500个和350,000个，依次类推。沉降菌落数是指直径为9cm的双碟露置于空气中半小时后落下的菌的个数。 我国的《药品生产质量管理规范》中对药品生产洁净室（区）的空不同药品、不同工艺程序对洁净度的要求不同，固体口服给药制剂、液体口服给药制剂、粘膜给药制剂、肌肉注射给药制剂、静脉给药制剂等对洁净度的要求依次增高；在输液的制备过程中，灌封岗位的洁净度要求最高。应根据需要选择适宜的洁净级别。 气洁净度级别的规定基本上与世界卫生组织和一些发达国家的GMP要求相一致， 四、洁净室（区）的设计 制剂生产厂房的内部布置必须根据药品的种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理划分区域，即一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。 一般生产区(general region)：没有洁净度要求的车间或生产岗位，如割瓶、成品检漏、灯检、包装岗位等； 控制区（control region）：洁净度要求为30万级或10万级的工作区； 洁净区（clean region）：对洁净度的要求为1万级的一般无菌工作区； 无菌区（sterile region）：对洁净度的要求为100级的工作区。 常用1万级背景下再设置层流式洁净罩或层流式洁净棚，局部100级，以减少安装费用并有利于确保100级的工作区，一般不采用整个室作成100级的层流洁净室。 部分生产工序与洁净度级别的要求介绍如下： 100级或10,000级背景下的局部100级：无菌药品需灭菌的≥50ml大容量注射剂的罐装，不需除菌过滤的药液的配制、灌封、分装和压塞，冻干粉针的罐装、压塞等； 10,000级：注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的罐封，罐装前需除菌过滤的药液的配制，供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和罐装等； 100,000级：注射剂的浓配和采用系统的稀配，非最终灭菌口服液体药品的暴露工序，深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序，阴道、鼻粘膜用药等暴露工序； 300,000级：最终需灭菌的口服液体药品的暴露工序，口服固体药品的暴露工序，表皮外用药品暴露工序，直肠用药的暴露工序，原