第十六章中药缓释课题.ppt

第十六章 中药缓释和控释制剂设 计的药物动力学基础 一、前言: (一)目前释药系统格局 目前，药物制剂的研究与生产已形成四大类释药系统同时蓬勃发展的格局，这些释药系统是： （1）普通释药系统：如丸剂、片剂、胶囊剂、注射剂等； （2）缓释给药系统：如延时释放制剂（肠溶片剂或肠溶胶囊剂）、长效制剂以及一些按非零级动力学释药的制剂； （3）控释给药系统：如以零级速率释放或定时、定位释药的制剂，也包括“职能化”自调控系统； （4）靶向给药系统：如脂质体、微囊、微球、磁性微球等。 （二）中药缓释和控释制剂的概念 中药缓释制剂又叫中药缓释给药系统（sustained-release system），是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢和排泄过程，从而延长药物作用的时间或者减轻药物的毒副作用的制剂。 近年来研究的缓释系统主要是采用高级脂肪醇、酸、酯或其它高分子材料等作为辅料延缓、阻滞药物的释放，其释放速率符合一级速率过程。 口服缓释制剂的释药持续时间一般6~24小时，注射型缓释制剂则可持续释放数天到数年。 中药控释制剂又叫中药控释给药系统（controlled-release system），由缓释系统发展而来，有广义和狭义之分: 狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或接近零级速率释放药物的制剂； 广义的控释制剂包括控制药物释放的速率、方向和时间，因此靶向制剂、透皮给药系统也属于控释制剂的范畴。 ? （三）缓释、控释制剂优点及常见类型 缓释和控释制剂优点： 1.减少服药次数 2.血药浓度平稳 3.增加药物治疗的稳定性 4.避免对胃肠道的刺激 5.避免夜间给药 缓释控释制剂常见类型： （1）骨架型缓释和控释制剂，如亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸。 （2）膜控型缓释和控释制剂，如微孔膜包衣片，肠溶膜控释片、膜控释小丸等。 （3）渗透泵控释制剂。 （4）植入型缓释控释制剂。 （5）透皮给药系统。 （6）脉冲式释药系统或自调式释药系统。 (四)缓释、控释给药系统设计中的药物动力学研究(三步曲) 1.考察药物的体内过程； 2.判断制备缓释和控释制剂的必要性； 3.综合设计(剂型，剂量，释药模式，释药时间，释药速率，速释与缓释部分比例等)及结果的评价与监控。 药物动力学研究贯穿中药缓释、控释、靶向给药系统研究的始终。 通过药物动力学研究掌握药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄特征，药动学模型嵌合情况，以及相关的药动学参数（如半衰期、消除速率常数、吸收速率常数、表观分布容积等），再结合药物的理化性质、药效学性质和临床需要，确定是否有必要将该药物制成缓释、控释或靶向给药系统。 再利用药物动力学原理对剂型、剂量、释药模式、释药时间、释药速率以及速释与缓释部分比例等因素加以综合设计。 并通过药物动力学研究来评价和监控该系统是否达到了缓释、控释或靶向给药的预期效果。 二、缓释、控释给药系统设计基础 （一）药物的选择 1.剂量 2.物理化学性质 3.药物动力学性质 (1)半衰期问题 (2)胃肠道吸收问题 (3)代谢问题 (4)血浆蛋白结合问题 4.药理性质 1.剂量：一般不能超过0.5g，因此，必须通过各种手段对中药进行精制，尽可能除去无效成分和杂质。 2.理化性质：下述药物一般不宜制成口服缓释控释制剂： 在水中溶解度小于0.01mg/ml的药物； 溶解度与胃肠道生理pH值关系密切的药物； 在胃肠道中易水解、易被消化道酶分解的药物。 3.药物动力学性质 （1）半衰期短于1h，或半衰期大于24h的药物一般不宜制成缓释控释制剂： 前者会导致缓释控释制剂剂量过大而难以制备，且临床难以接受； 后者可能增加药物在体内的蓄积性而致毒副作用增加。 半衰期为3~6h的药物较理想。 （2）口服后在胃肠道吸收不规则、或吸收太慢、或有特定吸收部位（如十二指肠等）的药物： 由于制成缓释或控释制剂后难以控制药物的吸收，达不到缓释控释的目的， 或生物利用度太低，一般不宜制成口服缓释或控释制剂， 在胃肠道整段或较长部分都能吸收的药物是缓释控释制剂的良好候选药物。 （3）对肝药酶有诱导或抑制效应，肝脏或肠道菌丛首过作用大的药物一般不宜制成口服缓释或控释制剂，因为生物利用度太低。 （4）与血浆蛋白质结合率高的药物不宜制成缓释控释制剂。 4.药理性质： 抗菌药物一般不宜制成缓释和控释制剂。 适合于制备缓释或控释制剂的药物： 抗心率失常药、抗心绞痛药、降血压药、降血糖药、降血脂药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、抗哮喘药、支气管扩张药、抗组胺药、治疗风湿性类风湿性关节炎药等。 (二)生物药剂学原理 缓释制剂在给药后9-12h内大部分