立普妥7.18.pptVIP

* * 首先，立普妥在“LDL-C→斑块→事件”链的源头，能够提供无法超越的降LDL-C疗效。 这是不同剂量他汀降LDL-C幅度比较，该数据来源于对164项他汀类药物研究的荟萃分析。从表中可以看到，立普妥和瑞舒伐他汀是2个降脂疗效最强的他汀，瑞舒伐他汀的降脂疗效较立普妥更强，立普妥80mg的LDL-C降低幅度为55%，瑞舒伐他汀80mg的LDL-C降低幅度为58%，但瑞舒伐他汀80mg由于其安全性问题，未被FDA批准用于临床。FDA批准的瑞舒伐他汀的最大临床使用剂量不得超过40mg，而瑞舒伐他汀40mg的LDL-C降幅为53%，并未超过立普妥55%的最大降幅。因此，在目前上市的他汀中，立普妥提供的降LDL-C疗效是无法超越的。 另外，辛伐他汀最大剂量80mg由于其在A to Z研究中出现9例肌肉不良事件，目前其使用备受争议。 * 立普妥用最多的研究影响了指南修订。 如图所示，立普妥已完成的心血管事件终点研究共计13项，其中有6项影响了指南的修订，这些指南包括NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)、NKF（国际肾脏病联盟，2005）和AHA/ASA(2008)。而辛伐他汀尽管比立普妥早上市，在已完成的4项研究中也只有1项影响了指南的修订。这也从一个方面显示了循证医学的力量。 * * * * 如图是动脉粥样硬化的发病机制模式图：当内皮功能受损且当LDL-C水平升高时，过多的LDL-C可通过破损的内皮进入内皮下，这就启动了动脉粥样硬化病变进程的链条。所以目前学术界已经公认，LDL-C是动脉粥样硬化的始动因素。 注：以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型 首先是内皮功能受损，为LDL-C进入血管壁创造了条件。 LDL-C进入血管壁后，首先被氧化形成氧化LDL-C，由于氧化LDL可释放趋化因子，吸引血液中的单核细胞向血管壁移行，单核细胞进入血管壁形成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬氧化的LDL形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡破裂后，释放大量游离LDL，在内皮下形成“脂质核心”，也就是动脉粥瘤。激活的巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞可以通过表达各种细胞因子和生长因子，使血管平滑肌移行、增生，形成纤维帽，纤维帽下覆盖着脂质斑块。 当LDL不断被氧化，进入内皮下，被巨噬细胞吞噬，炎症细胞很多时，会使胶原合成减少，纤维帽变薄；同时，炎症细胞释放的多种蛋白水解酶，能加速纤维帽降解，使斑块变得不稳定，容易破裂。 LDL根据其大小和密度不同还有不同的粒子亚型，有偏大而轻的粒子和偏小而密的粒子，小而密的粒子增多可能和动脉粥样硬化形成关系密切。 因此，糖尿病患者虽然LDL-C水平增高不明显，但由于其LDL以小而密LDL为主，所以在LDL-C水平相同的情况下，糖尿病患者具有更多的LDL粒子和更高的apoB浓度，引起其致动脉粥样硬化风险更高，心血管风险更大。 注： 早在上世纪60年代，就有人发现LDL颗粒由密度、体积、理化特性等方面有所不同的颗粒组成，用密度梯度超速离心法或非变性梯度凝胶电泳法可以将LDL分成许多亚组分。Krauss和Austin等应用非变性梯度凝胶电泳法把LDL分为三种谱型：1. 谱型A（以体积大的颗粒为主，26.2 nm）；2. 谱型B（以体积小的颗粒为主，25.5 nm）；3. 非上述两种为主，中间型。 LDL亚型的形成依赖于以血浆TG起主导作用的脂蛋白交换。TG在胆固醇转运蛋白（CETP）的作用下从乳糜微粒和VLDL转运到胆固醇含量高的LDL，形成大而轻LDL，大而轻LDL富含TG，能够被肝脂酶或脂蛋白脂酶水解，从而形成小而密LDL。 T2DM患者血浆TG或富含TG的脂蛋白水平升高，上述脂质转移更快，其结果是LDL变小而密，其致粥样硬化作用变强。研究显示：当TG100mg/dL时，以大而轻LDL为主；当TG133mg/dL时，更易形成小而密LDL。同时另有研究显示：T2DM患者中肝脂酶的活性明显增高，肝脂酶可使富含TG的LDL脂解，形成小而密的LDL。 * * * 小而密LDL的致动脉粥样硬化作用更强。 首先，小而密LDL与低密度脂蛋白受体结合力下降，经受体通路清除减慢。致使小而密LDL在血中滞留时间延长。正常LDL通过受体通路进行清除的时间大约为一天，而小而密LDL可能长达数天。 其次，这种小而密LDL容易被氧化形成过氧化脂质，经受体通路清除减缓，只能通过非受体通路进行清除，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，进入血管内皮，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生。 * * * 这是2009年发表在JAMA杂志上的一项Meta分析。该Meta分析包括68项长期前瞻性研究（大多在欧洲和北美），共入选302,430名起初没有冠心病史的患者，评估了主要血脂指标和脂蛋白与心血管病风险的关系。 如