细胞衰老与凋亡3课件.pptVIP

Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域（Death domain，DD）的胞内区。 Fas 的配体 FasL（Fas ligand）与 Fas 结合后，Fas 三聚化使胞内的DD区构象改变，然后与接头蛋白FADD（Fas-associated death domain）的DD区结合，而后 FADD 的 N 端 DED区（death effector domain）就能与Caspase-8（或-10）前体蛋白结合，形成DISC (death-inducing signaling complex )，引起caspase-8、10通过自身剪激活，它们启动 caspase 的级联反应，使caspase-3、-6、-7激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。 线粒体在 CD95 诱导的凋亡中的作用： Caspase 引起线粒体 PT（Permeability transition）孔打开，导致线粒体的跨膜电位下降； 细胞色素 C 被释放到胞质中、激活 Caspase-9，后者再激活 Caspase-3。 Bcl-2，Bcl-xl 均作用于线粒体。 Molecular pathways of apoptosis * * =TNF (1) Extrinsic pathway: Fas Signaling Pathway Fas (also called Apo-1 or CD95) is a member of the tumor necrosis factor receptor (TNFR) superfamily. Receptor-mediated pathway of apoptosis Bcl-2 Family(cytoplasmic factors): Bad，Bid，and bax： promote apoptosis; Bcl-X， Bcl-w，and Bcl-2: prevent apoptosis. Internal stimuli： DNA damage， high Ca2+ , Oxidative stress 细胞色素释放引起的凋亡 胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径 当细胞接受凋亡信号分子（Fas，TNF等）后，凋亡细胞表面信号分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白(Adaptor protein)结合，这些衔接蛋白又募集 Procaspases 聚集在受体部， Procaspase 相互活化并产生级联反应，使细胞凋亡。 下游 Caspases 活化后，作用于底物，裂解核纤层蛋白，导致细胞核形成凋亡小体；裂解 Dnase （脱氧核苷酸酶）结合蛋白，使 Dnase 释放，降解 DNA 形成DNA Ladder；裂解参与细胞连接或附着的骨架和其他蛋白，使凋亡细胞皱缩、脱落，便于细胞吞噬；导致膜脂 PS 重排，便于吞噬细胞识别并吞噬。 Procaspases are activated by binding to adaptor proteins The caspase cascade involved in apoptosis Procaspase activation by proteolytic cleavage. Caspase cascade (2) Intrinsic pathway: Mitochondrial pathway The mitochondria-mediated pathway of apoptosis Various types ofcellular stress Bcl-2 family: Bad or Bax to become inserted into OM of Mit Release of cytochrome c from I-O space of Mit. Form a multisubunit complex; and Caspase Cascade,… （三）Bcl2 家族、线粒体与细胞凋亡 ◆Bcl-2是一种原癌基因，是 ced-9 在哺乳类中的同源物，能抑制细胞凋亡；与线粒体及内质网膜相结合；Bcl-2名称来源于B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。 ◆ bcl-2?蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质网中。 ◆ Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4），并且通常羧基末端有一穿膜的结构域 (transmembrane region，TM)。其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。 ◆根据功能和结构可将Bcl