药理学 抗生素类药--人工合成抗菌药.docVIP

第二十章抗生素类药--人工合成抗菌药 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1 基本要求 [TOP] 1.1 掌握氟喹诺酮类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过程、临床应用、不良反应；磺胺类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过程、不良反应；甲氧苄啶与磺胺类的协同抗菌作用机制及临床应用。 1.2 熟悉环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶及外用磺胺药的特点。 1.3 了解喹诺酮类抗菌药的分类、磺胺类抗菌药的分类、其它药物的特点。 2 重点难点 [TOP] 2.1 重点 药物的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用和主要不良反应。 2.2 难点 药物的抗菌作用机制、各药物的特点、重要不良反应 3 讲授学时 [TOP] 建议3学时 4 内容提要 [TOP] 第一节 第二节 第三节 4.1 第一节 喹诺酮类抗菌药 [TOP] 4.1.1 药物分类 第1代喹诺酮类药物萘啶酸现已很少使用。第2代药物吡哌酸对大多数革兰阴性菌有效，但仅限于治疗泌尿道和肠道感染。氟喹诺酮（fluoroquinolones）是第3代喹诺酮类药物，包括诺氟沙星（norfloxacin）、环丙沙星（ciprofloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）、左氧氟沙星（levofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、氟罗沙星（fleroxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）等；90年代后期至今新研制的氟喹诺酮类有莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）。 4.1.2 抗菌作用特点 属广谱杀菌药。90年代后期研制的莫西沙星、加替沙星等，除保留了原有氟喹诺酮类对革兰阴性菌的良好抗菌活性外，进一步增强了对革兰阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用；特别是提高了对厌氧菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属等的抗菌活性，并显示出良好的临床效果。但是，对于铜绿假单胞菌仍以环丙沙星的杀灭作用为最强。 4.1.3 抗菌作用机制 DNA回旋酶的A亚基是喹诺酮类药物抗革兰阴性菌的重要靶点，药物与酶结合形成DNA 回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，并抑制酶的切口活性和封口活性，从而抑制细菌DNA复制而达到杀菌作用。 拓扑异构酶IV是喹诺酮类药物抗革兰阳性菌的重要靶点。拓扑异构酶IV通过解除DNA结节、解环连体和松驰超螺旋的功能，协助子代染色质分配到子代细菌，在DNA复制过程中发挥重要作用。喹诺酮类通过对拓扑异构酶IV的抑制作用，干扰细菌DNA复制。 4.1.4 耐药性 耐药细菌可因基因突变导致GyrA亚基Ser83或PacC亚基Ser80位点的氨基酸改变，使酶与药物的亲和力下降；亦可因外膜孔蛋白OmpF的基因失活，导致膜通道关闭，药物无法通过膜通道进入菌体。金葡菌耐药时，药物主动外排的NorA蛋白基因表达过量，可将喹诺酮类药物自菌体内泵出。本类药物间有交叉耐药。 4.1.5 体内过程 氟喹诺酮类口服吸收良好，食物一般不影响吸收。肺脏、肾脏、前列腺、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞的药物含量均高于血浆。培氟沙星主要由肝脏代谢并通过胆汁排泄；氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星70%以上，以原形经肾脏排出；对于其他多数药物，肝、肾两种消除方式均很重要。 4.1.6 临床应用 氟喹诺酮类具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收良好、与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药等特点。临床用于泌尿生殖道感染、呼吸系统感染、肠道感染与伤寒。氟喹诺酮类对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用，其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于鼻咽部带菌者的根除治疗。对于其他抗菌药物无效的儿童重症感染，可选用氟喹诺酮类；囊性纤维化患儿感染铜绿假单胞菌时，应选用环丙沙星。 4.1.7 不良反应 ①胃肠道反应：可见胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。②中枢神经系统毒性：轻症者表现失眠、头昏、头痛，重症者出现精神异常、抽搐、惊厥等。氟罗沙星诺氟沙星司帕沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星。③光敏反应：表现为光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星诱发的光敏反应最常见。其他药物光敏反应的发生率为依诺沙星氧氟沙星环丙沙星莫西沙星、加替沙星。④心脏毒性：罕见但后果严重。可见Q-T 间期延长、尖端扭转型室性心动过速（TdP）、室颤等。TdP临床发生率为司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星。 ⑤软骨损害：多种幼龄动物实验结果证实，药物可损伤负重关节的软骨；临床研究发现儿童用药后可出现关节痛和关节水肿。其他不良反应包括跟腱炎、肝毒性、替马沙星综合征、过敏反应