在神经胶质细胞瘤中Smad4的研究进展.docVIP

在神经胶质细胞瘤中Smad4的研究进展 　　摘要：神经胶质细胞瘤是最常见的肿瘤之一，它的发生率和死亡率均占全部恶性肿瘤的前列。大肠癌的发生、发展除与外在环境等因素相关外，更主要的与人体内各种肿瘤基因的激活和肿瘤抑制基因的失活、突变和缺失密切相关。Smad4是一种新近发现的抑癌基因，是TGF-β信号转导通路中起瓶颈作用的关键因子。其突变或缺失可使细胞对TGF-β介导的生长抑制效应失去反应，与人类多种肿瘤的发生发展有关。 　　关键词：Smad4；预后 　　神经胶质细胞瘤的发生、发展是一个涉及多种基因改变和多阶段致癌的复杂过程。其发生、发展除与外在环境等因素相关外 ，更主要的与人体内各种肿瘤基因的激活和肿瘤抑制基因的失活、突变和缺失，癌细胞的克隆扩增，肿瘤发生时细胞的多样性，及癌细胞的移动导致的浸润和转移等密切相关。各种因素在大肠癌发生发展的各个阶段相互协调，相互作用，共同调控其发生发展。 　　Smad4基因是一种肿瘤抑制基因，其编码的Smad4蛋白的主要作用是参与TGF-β超家族的信号在细胞内的传导，Smad4是信号传递蛋白Smads的功能活动中心。大多数的生物学效应均是Smad4与不同的Smads蛋白相互作用的结果。TGF-β是细胞对促有丝分裂反应的抑制物，可调节细胞的增殖、分化和凋亡，在组织的发育、再生修复中起重要作用。由于Smad4基因的缺失，使细胞缺乏TGF-β诱导生长抑制作用，进而使细胞疯狂生长而形成肿瘤。Hahn SA等发现在神经胶质细胞瘤中有17%的Smad4蛋白表达缺失。Schutte M等检测也得到一致的结果。Smad4蛋白表达减少的原因可能与Smad4基因的变异有关。Smad4基因的变异可概括为以下三种情况：①染色体片段的丢失包括杂合性缺失或纯合性缺失。②基因突变，如移码突变、无义突变、错义突变等。③基因表达水平异常，即表达水平低下或缺乏。Salovaara等认为Smad4表达的缺失是神经胶质细胞瘤发生的重要因素。SMAD4的缺失或突变失活与恶性肿瘤细胞丧失对TGF-β的反应性而逃避TGF-β的生长抑制作用密切相关，也有文献报道SMAD4基因的突变与结肠癌的恶性演进，如远处转移有关，Smad4表达的缺失可能有利于结肠癌的浸润和转移。Lrmgard等研究发现SMAD4能抑制胰腺癌细胞株HS766T生长，并降低VFGF的表达，抑制血管生成。Irmgardsw等在研究胰腺癌细胞株时发现，在体内Smad4的重新表达抑制了肿瘤的生长，更为重要的是抑制了血管的形成，减少了VEGF而增加了TSP-1的表达。新近有研究认为SMAD4能够体内肿瘤的形成和生长，然而对体外细胞的生长并不受影响，并且不能恢复TGF-β的生长抑制效应，并认为逃逸TGF-β的生长抑制效应和Smad4的表达缺失是肿瘤的发病过程中的相对独立的连续事件，可能是因为体外肿瘤细胞无血管供应，而SMAD4可能是通过对体内肿瘤血管生成的影响而发挥抑瘤作用。文献报道VFGF启动子含有一些潜在的Smad结合序列，在5’端非编码区-1225处含有两个重叠的GAGA盒的Smad4结合元件（SBE）相关序列，在邻近启动子区域含有FAST2/DPC4结合Goosesoid启动子元件密切相关的GC富含序列。事实上VEGF启动子含有Smad4结合原件相关序列，因而SMAD4也具备调节VEGF的理论基础。 　　1 Smad4基因的发现 　　Hahn SA等在研究人类胰腺癌标本时，发现90%的胰腺癌显示第18条染色体长臂有等位基因缺失，他们认为18q上发生缺失的区域相当大，足够包括若干个基因，所以DCC（Deleted in colon cancer）基因之外还可能有其它基因。为了鉴定胰腺癌基因，Hahn SA等从寻找杂合性缺失（Loss of Heterozygosity，LOH）入手，利用微卫星标志、YAC、P1-PAC和粘粒序列标志技术，构建了18q缺失图谱和一个近2Mb的物理图谱。该两个图谱揭示，在30%胰腺癌中表现纯合子缺失的位点不包括DCC基因。随后Hahn SA[1]小组用粘粒C917-46和外显子扩增以及cDNA 5`RACE等技术，最终鉴定出一个包含51bp特异顺序的位于开放读码框的表达序列，这一序列从人胚胎cDNA库中确定出19个克隆，它们的排列揭示了一个先前未报道的基因，因其首先在胰腺癌种发现有缺失，而被命名为胰腺癌缺失基因DPC4（deleted in pancreatic carcinoma，locus4）[2]。最终把该基因定位于18q21.1，DCC基因着丝粒旁侧。后来进一步的研究表明，其基因产物的氨基酸序列与黑腹果蝇（Drossphila）的MAD基因的产物Mad蛋白以及秀丽新小杆线虫（Caenorhabditis elegans）的M