13药物化学原理-定量构效关系.ppt

药物化学原理 分子结构的多样性 分子结构的相似性 分子结构的互补性 分子结构的宏观和微观特性 构效关系--定量构效关系QSAR 定量构效关系 1868年Crum-Brown曾预言，可用数学方法来表达结构和活性的关系，现在从Hansch研究特定取代基的变化对活性的定量影响，开拓了定量构效关系的研究领域。 1893年Richet首先报道了物化参数与药理效应具有相关性，他观察到一组化合物的麻醉作用与其水溶解度呈反比关系。 Overton和Meyer观察到非离解性化合物的麻醉作用于化合物在油水中的分配呈相关性。 Ferguson认为简单的热力学原理适用于药物的活性，是药物在外相或细胞外液中的相对饱和度决定麻醉作用的参数。 定量构效关系 Hansch1951年观察到苯氧乙酸类衍生物对植物生长活性与其邻位的电子密度呈相关性，电子密度低，生物活性高。开始他们试图用Hammett的σ常数定量这种相关性，但没成功。 Hansch 改变观念，认为药物的作用分成两个过程：第一步，从给药处到达机体的作用部位（药代动力学），第二步，是药物与特定位点的相互作用（药效学，受体假说）。 Hansch 提出了以正辛醇-水系统的膜亲脂性假说和度量尺度，成为Hammett的σ常数外的一个可测量物化参数，接着又提出了立体参数。 Hansch的贡献 Hansch的贡献 定量构效关系发展历程 用于研究物化性质与生物活性关系相关性的方法 在已经定义和测定了取代基的各种物化参数（描述符），如何利用这些参数进行先导物的优化呢？ 合成一些（通常较多化合物）与先导物相关的化合物， 测试活性，得到活性数据 然后用不同的数学方法处理这些数据，形成两者之间的关系（数学方程）。 Hansch分析方法 Hansch和藤田认识到了两个因素影响药物活性 亲脂性（药代动力学） 电性（药物与靶标作用的药效学） 发现药物活性与亲脂性之间有抛物线函数关系，采用线性多重回归分析，推论和扩展出以下方程，即Hansch方程：lg1/C=-kπ2+kπ+ρσ+k lg1/C=-k[lgP]2+k[lgP]+ρσ+k C：生物活性测试的药剂浓度（比如IC50，LD50），k、k、k、ρ是用统计方法曲线拟合得到的回归系数。 Hansch分析方法 Hansch分析方法 后来认识到对活性作用的其它物化参数，比如立体参数、形状参数等等，在Hansch 方程中加入了Es,及其它一些描述形状、大小或拓扑学的参数,将这些参数用线性多重回归分析，确定因变量（活性剂量）对线性组合的自变量（描述符）的最小二乘拟合，得出以下方程： lg1/C= -aπ2+bπ+ρσ+cEs+dS+e Hansch 分析是用线性自由能方法进行同源物的药物设计，方程中包含有各种物化参数的不同组合，统计学方法确保选出最佳组合，并进行统计学的显著性差异检查得出关系方程。以此方程进行未知物活性的预测。是一种超热力学方法。 Hansch分析方法 Hansch方法使用了一些假定条件：忽略受体的构象变化，没有代谢物和其它物质的干扰，与受体靶标作用的有关物化参数（线性自由能参数）具有加和性，活性-参数关系呈理想的抛物线或线性关系，相关性之间存在因果关系。 优点： 应用描述符可将有机化学模型搜集来的数据用于预测复杂体系中的生物活性； 活性预测是定量的，并具有统计学的可信度； 方法简单易行，费用低 经分析得到的结论具有一定延展性，可扩展到未包含的取代基上。 Hansch分析方法 不足： 所归类的化合物必须具有量化的取代基参数 保障生成的方程可信，所归类化合物要足够量多 使用统计学和计算机技术 小分子作用模型必须确切，如有缺陷，所得方程的偏差大 有机化学反应中体现的物化参数的确切性不代表生物体系里作用的一致性，难以肯定哪些原子或基团参与了药物和靶标的作用 有机化学里确定的参数是在酸性或碱性条件下测定的，全质子化的，生物体系里，药物分子是部分质子化的。 外推过程中，由于以上原因的存在，常常给出错误预测，与其它经验性关系相同。 是一种优化先导物的方法，不能用于发现先导物。 Free和Wilson方法或de novo方法 Free和Wilson报道的一种数学方法，用以评价取代基加和效应，并定量估计它们的大小，是一种在给定的结构框架内取代基的优化方法。 假设条件：在分子的任何位置引入某特定的取代基，无论分子中是否存在其它基团，对活性影响是不变的。 Free-Willson方程 Free-Willson方法示例 Free-Willson方法示例 Free-Willson方法示例 Free-Willson方法示例 Free-Willson方法示例-图形分析 Free-Willson方法示例-图形分析