药物化学之外周神经1、2课件.ppt

复习 第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 镇痛药 中枢兴奋药 反合成分析：在合成设计中运用逆向思维来设计合成路线方法。 切断：反合成分析中合理切割分子的一种手段。 合成基元：反合成分析过程中，通过切断得到的、人为的、概念性的、不稳定的、甚至不存在的分子片段或结构信息。 吗啡的结构特点： ?? 部分氢化菲 ? 9、13连接成哌啶环 ??? 4，5 α-醚 ? 3-酚羟基； 6α-醇羟基； 7，8双键； 17-N-甲基 吗啡可供结构修饰的部位： (1) 3位，6位的羟基→烷基化，酰基化，氧化。 (2) 17位的N原子→烷基化，酰基化，氧化，季铵化。 (3) 7,8位双键→氢化，加成。 (4) 14位活泼氢→羟化 (5) 4,5位环氧键→开环 (6) 10位活泼氢→卤代 哌替定 ??相当于Morphine A、D环类似物。 ? 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 本章内容 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药、抗肾上腺素药(循环系统) 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药 外周神经系统 与受体结合降解 乙酰胆碱的作用： 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。 问题：乙酰胆碱的特点有哪些？ 作用迅猛，生理活性很高，专特性不强。 脂溶性不大，不易透过血脑屏障。 极易被胆碱酯酶水解。 第三章 外周神经系统药物第一节 拟胆碱药 M受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 一、M受体激动剂muscarinic receptor agonists M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂 乙酰胆碱受体的分类 M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2 M受体的结构- G蛋白偶联受体 ACh与M1受体相互作用模式俯视图 M受体激动剂的临床应用 M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 M受体激动剂的诞生 乙酰胆碱不适合药用 对其进行结构改造 胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱　Bethanechol Chloride （±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 结构特点 稳定性 : 1、 P-π共轭效应。 2、-CH3空间位阻效应。 性 状: 极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。 Bethanechol的手性 S-异构体的活性大大高于R-异构体 氯贝胆碱的合成： 胆碱酯类M受体激动剂 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 生物碱类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 Pilocarpine的稳定性 Pilocarpine的衍生药物 选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂 乙酰胆碱的生物合成及降解 ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域 乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂