帕立骨化醇在慢性肾病继发甲状旁腺功能亢进中的作用.docVIP

帕立骨化醇在慢性肾病继发甲状旁腺功能亢进中的作用 　　【摘 要】继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾病的最严重的并发症，其发生机制血清中活性维生素D减少、钙磷代谢紊乱有密切关系，是肾性骨病、心血管疾病等的重要病因。目前，补充维生素D受体激活剂已成为治疗慢性肾病继发甲状旁腺功能亢进的常规疗法。最近的研究表明，选择性维生素D受体激活剂帕立骨化醇对于慢性肾病继发甲状旁腺功能亢进有显著地疗效，可减少此类患者的死亡率并提高其生存质量。本综述将探讨帕立骨化醇在慢性肾病继发甲状旁腺功能亢进中的作用。 　　【关键词】帕立骨化醇；慢性肾病；继发性甲状旁腺功能亢进 　　继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathroidism ，SHPT）是慢性肾功能衰竭（chronic kidney disease，CKD）最严重的并发症，其发生机制与活性维生素D减少、钙磷代谢紊乱有密切关系[1]，是肾性骨病、CKD合并心血管疾病（cardiovascular disease ，CVD）的重要病因[2] ；可促使尿毒症患者病情恶化直至死亡。“慢性肾脏病及透析的临床实践指南”（K/DOQI）指出：“当GRF持续3个月少于60 ml.min-1.1.73m?-1时，患者进展为严重肾功能障碍的危险性增加。终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）即K/DOQI 5期，通常需要进行肾移植或者血液透析（hemodialysis，HD）”。几乎所有HD患者均并发了不同程度的SHPT，有的甚至出现在CKD早期；全世界已有300万以上CKD患者继发SHPT，而SHPT影响了30万以上HD患者[3]。即使在肾移植患者中，25%的患者在1年之后，血浆PTH水平开始增加，约5%的患者需要进行甲状旁腺切除术[4]。因此，控制SHPT对降低CKD患者死亡率，提高生存质量至关重要。 　　1，25-二羟维生素D3为维生素D3的活性形式，是肾脏分泌的具有调节钙磷代谢、抗炎、免疫调节、抗凋亡、抗氧化等作用的激素[5]。活性维生素D主要和维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合后行使生理功能。 VDR广泛分布于人体，包括甲状腺、骨、肾、心血管系统等[6]。VDR可分为两大类：核受体（nVDR）和膜受体（mVDR）。 1.25-（OH）2D3与nVDR结合后激活后者与视黄醛X受体（RXR）异二聚化。nVDR- RXR异二聚体随后与维生素D反应基因结合，引起启动子发生构象改变，从而影响基因表达[7]。CKD 3期病人普遍存在着维生素D缺乏和VDR的激活受限，甚至在肾小球率过滤（GRF）下降并不明显的阶段[5]。最近一项对病程≥18年的CKD3-5期患者的前瞻性临床观察指出： 3期、4期CKD病人血浆中活性维生素D在接受VRD激活剂治疗前分别为（23.6 ±2.8）pg/ml、（16.7 ±1.9）pg/ml。治疗后分别为（35.4 ±4.9）pg/ml、（22.5 ±1.4）pg/ml，而血浆PTH则分别从（154.1 ±18.5）pg/ml、（164.8 ±29.3）pg/ml下降至（130.5 ±19.1）pg/ml、（139.7 ±18.6）pg/ml[8]。Michigan儿童医院对57例（其中男童40例，平均年龄10.6岁）患儿的回顾性分析亦得到相似的结论 [9] 。补充维生素D或VDR激活剂是对于CKD患者来说是必要的。 　　早在1973年，LEO公司人工合成了世界上第一种VDR激活剂骨化三醇（calcitrol ），因其能够阻止甲状旁腺细胞的生长并能够减少PTH的合成，有效降低血清中PTH的浓度，从而被广泛用于临床。几项对照研究均提示骨化三醇改善了HD患者的生存率、提高了该类患者的生存质量：美国对51 037例HD患者的研究提示了接受骨化三醇治疗的患者其死亡率较未接受该治疗的患者低20%。 Csaba 和他的研究小组对258名患者接受口服骨化三醇治疗的患者（0.25 to 0.5） ?g/日和242名未接受该药物治疗的3期、4期CKD，患者进行了为期2.1年的随访后指出：服用骨化三醇的患者死亡率和透析率均明显低于对照组（P 0.01）。因而VDR激活剂已经成为药物治疗CKD及SHPT等继发疾病的主流方法但骨化三醇作为非选择性VDR受体激活剂，可通过刺激小肠吸收钙和促进骨溶解，增加血钙含量。若与磷结合剂联用，骨化三醇还可增加CKD患者罹患高磷血症以及动动脉钙化的风险。因此，该药物的使用受到了一定限制。学者们致力于寻找一种既能降低血浆中PTH，又不至明显的高钙血的更为安全有效的VDR激活剂。 　　帕立骨化醇（paricalcitol）是Abott公司开发的（商品名为Zemplar）的选择性的VDR激活剂