环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)作为药物靶点的研究进展.pptVIP

Advances in targeting cyclic nucleotide phosphodiesterases环核苷酸磷酸二酯酶作为药物靶点的研究进展 三组 原文题目及作者 主要内容 环核苷酸信号通路(cAMP cGMP) 磷酸二酯酶（PDE） PDE信号转导体（signalosome) PDE抑制剂（PDE inhibitor) 一、环核苷酸信号通路 环核苷酸信号通路(cAMP cGMP) cAMP 环核苷酸信号通路(cAMP cGMP) cAMP cGMP 可作用于： 蛋白激酶（PKA PKG) 环腺苷酸门控离子通道 cAMP激活的鸟苷酸交换因子（guanine nucleo-tide exchange factors，GEF） PDE家族的部分酶 环核苷酸信号通路(cAMP cGMP) 影响cAMP cGMP 合成的药物 1.通过激活G蛋白偶联受体（GPCR) 沙美特罗、exendin-4 2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP 三硝酸甘油、奈西立肽 2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP 2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP 二、磷酸二酯酶（PDE） 磷酸二酯酶（PDE） PDE通过降解cAMP cGMP调节环核苷酸信号通路 磷酸二酯酶（PDE） 三、PDE信号转导体（signalosome) PDE信号转导体(signalosome) 最新研究表明，环核苷酸信号转导是区域化的(compartmentalization)，即形成信号转导体（signalosome) PDE信号转导体(signalosome) 四、PDE 抑制剂 PDE 抑制剂 1、临床上的PDE抑制剂 如PDE3抑制剂米力农、西洛他唑 2、最新的关于PDE抑制剂研究 PDE3抑制剂 米力农 用于充血性心衰。抑制PDE对cAMP的降解，使心肌细胞内CAMP浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。可导致远期死亡率升高，已不再应用。 西洛他唑 抑制PDE对cAMP的降解，增强cAMP介导的血管扩张，缓解因缺血引起的间歇性陂行 最新的关于PDE抑制剂研究 新的研究表明西洛他唑（PDE3抑制剂）具有抗炎、抗血小板聚集、抑制平滑肌细胞增殖的作用，因此可应用于血管重塑后的再狭窄。 PDE4抑制剂对于治疗异常免疫应答的疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）或许有用。实验表明PDE4B敲除的小鼠没有TH2细胞因子的产生及嗜酸粒细胞的浸润。所以PDE4B选择性抑制剂将有可能成为过敏性炎症及哮喘的治疗药物。 * * cGMP 信号分子 GPCR Gαs AC ATP cAMP PED PKA 1.通过激活G蛋白偶联受体（GPCR) 沙美特罗、exendin-4 三硝酸甘油 平滑肌舒张 11种哺乳动物PDE家族的结构(PDE1~PDE11) 底物结合于PDE活性位点 肾上腺素 咖啡因 咖啡因可抑制PDE,引起cAMP增多，增强肾上腺素的作用 PDE 信号转导体 PKA EPAC蛋白 环核苷酸门控离子通道 PKG PDE亚群 支架蛋白 环腺苷酸效应物 包含PDE的信号转导体介导CAMP-PKA信号通路引起的心肌收缩 L型钙离子通道复合体，包含PDE4B 肌质网上PDE4D信号转导体调节Ca释放 肌质网上PDE3信号转导体调节Ca回收入肌质网 *