ACEI and AngII课件.ppt

第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) And Angiotensin II (Ang II) Receptor Antagonists 血管紧张素II (AngⅡ)及其生理作用 8肽化合物：天-精-缬-酪-异-组-脯-苯 强烈收缩外周小动脉 促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量 升压作用很强 升压效力比NA强40~50倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用 血管紧张素转化酶（ACE） 促进缓激肽降解 促进AngⅠ酶解 为AngⅡ 重点学习内容 一、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利*　 二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 氯沙坦 卡托普利（代表药物） Captopril 开博通 巯甲丙脯酸 卡托普利结构特点 二肽结构 含两个手性碳原子 均为S构型 卡托普利的发现 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效 有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构特点 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯 …… 受羧肽酶抑制剂研究启发 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 底/产物与ACE假想的结合方式 合成琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用 作用很弱 研究琥珀酰脯氨酸构效关系 合成其系列衍生物 高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍 进一步结构改造--巯基的引入 推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍 D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超过替普罗肽 Captopril与ACE相互作用 临床用途及不良反应 第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市 用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等 SH引起的不良反应 －用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高 －味觉丧失、蛋白尿的副作用 同类药物－依那普利Enalapril 用α-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢 再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，84年在美国上市 同类药物－福辛普利Fosinpril 引入次膦酸基，也能与ACE的Zn++结合 体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 二、血管紧张素II受体 拮抗剂 氯沙坦 Losartan 洛沙坦结构特征 发现 开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 发现先导结构 1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 先导结构的结构改造 88年Wong首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断AT1受体 合成系列该类化合物供筛选 找到可口服选择性高的氯沙坦 氯沙坦钾95年首次在美国上市 Losartan代谢及作用特点 降压作用可持续24h，用于原发性高血压 不引起干咳 代谢物也有抗高血压活性 其它AngⅡ受体拮抗剂（非联苯四唑类） 学习要求 重点药物：卡托普利，氯沙坦 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的作用机制 谢谢！ * * 血管紧张素转化酶（ACE） 肝脏分泌 453个氨基酸 十肽 八肽 酰胺的羰基则可和受体形成氢键 羧基阳离子对结合酶起重要作用 吡咯环与S2′结合 2-甲基丙酰基与S1′结合。 巯基与Zn2+结合 马来酸依那普利 天-精-缬-酪-异-组-脯-苯 Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙 Saralasin AngⅡ Receptor 均是98年上市