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脑白质的改变与脑老化 　　【关键词】脑老化；白质；认知障碍；髓鞘；少突胶质细胞 　　【中图分类号】R741 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0096-02 　　年龄依赖的认知功能减退（age-related cognitive decline，ARCD）是脑老化的一种重要特征，表现为记忆和执行功能的减退等现象，被认为是阿尔兹海默病（Alzheimer disease，AD）等疾 　　病发生重要的前提条件。过去对认知功能降低原因的研究多集中于脑萎缩、神经元的减少等灰质变化上。近年来的一系列研究发现脑白质的退行性改变可能是造成脑老化的重要因素。 　　本文主要就脑白质在老年认识功能减退中的变化和作用进行综述。 　　1 老年大脑白质影像学改变 　　在MRI（magnetic resonance imaging）技术出现以后，对脑体积及功能区域的研究有了较大发展。早先的研究发现老年人群较青年人群的脑体积减少，其中灰质区减少3%，白质区减少11%，尤其是在胼胝体及额叶更为明显。在大样本健康成人脑白质的研究中，其额叶白质体积与年龄关系曲线呈二次回归关系，约50岁前白质体积一直少量增加，而后出现比较明显的持续下降，这表明白质的体积与年龄具高度相关关系，另需指出的是灰质体积并未出现年龄相关的改变【1】。同样在以灵长类猕猴的实验发现，行为测试显示年龄导致的执行功能受损的猕猴其胼胝体前部、上纵束及扣带回体积明显减少，这些部位是执行功能区域重要的皮质间通路〔2〕。 　　2 老年大脑白质的病理学改变 　　早期研究的焦点集中于神经元的计数和形态学上的改变。事实上，在对猕猴的主视皮质（17区）和额叶皮质（46区）的神经元计数显示神经元的数目并未随年龄改变。虽然神经元存 　　在与年龄相关的突触减少和神经递质受体的表达改变，但因年龄并不会导致神经元总数的改变，因此单纯的年龄导致的神经元改变不能完全解释年龄依赖的认知功能减退〔3〕，于是老化过程中胶质细胞的数量形态逐渐受到关注。 　　2.1 年龄依赖的脑白质炎症反应 现已证实大脑炎症反应的中枢环节是小胶质细胞的激活。通过标记猕猴和小鼠脑内的MHCII发现老年大脑内活化的小胶质细胞数量增多，特别是在脑白质区域尤为明显，而这种现象还伴随着认知能力减退。小胶质细胞可以通过补体成分C3和C4以共价形式与髓鞘结合，其中C3a是强效的炎症趋化因子。小鼠如果缺少C3a受体（C3aR）的表达，其白质的炎症反应将被减弱。这种补体与髓鞘的结合被认为是多发性硬化及其他神经变性疾病的典型病理学特征。现发现随年龄增加这种结合明显增多，因此被认为是老年脑内炎症反应的关键启动环节〔4〕。 　　除了小胶质细胞的活化，在老年猕猴大脑白质区普遍发现反应性的星形细胞即GFAP（glial fibrillary acidic protein）阳性的细胞数增多，体积增大。在老年人类和啮齿类动物大脑内均发现GFAP的mRNA和蛋白表达上调，但星形胶质细胞的数量并未增加。反应性星形胶质细胞也可通过合成炎症分子导致炎症反应，并且其数量增长同样与年龄有关〔5〕。 　　此外值得注意的是老年大脑内出现的泛素含量升高现象。用免疫电镜技术发现，泛素阳性的高密度区出现在胶质细胞，而且肿胀的髓鞘能被泛素染色所标记，显示白质的泛素免疫反应性较灰质高〔6〕。由于泛素蛋白质复合物可显示原发性的蛋白降解，其在老年大脑和神经元变性疾病中的出现，说明年龄相关的蛋白酶体功能障碍而导致遗留了大量的未降解的潜在无功能蛋白复合物参与了脑老化过程。 　　2.2 老年髓鞘的形态变化 在一项针对丹麦人的研究中发现，有髓神经纤维的总长度每10年约减少10%，而一生则可减少45%。这表明髓鞘的长度减少较白质体积减少程度更大，提示老化时髓鞘结构异常，引起的传导功能降低可能参与了老化认知功能损害，老化时的髓鞘退变和破坏与神经传导速度有关，这可能是认知活动减慢的重要原因〔7〕。此外老化时常见的髓鞘异常有髓鞘板层结构分离，髓鞘内囊泡形成以及含有一些致密电子密度颗粒，有研究提示其与认知能力降低有关〔8〕。 　　3 老年髓鞘的生化和代谢改变 　　髓鞘的功能正常维持需要髓鞘的各种组分比例和量保持一种动态平衡。老年大脑的炎症反应、髓鞘的崩解变性、异常蛋白质的分解均可打破这种平衡，从而导致髓鞘的功能异常。 　　3.1 髓鞘成分的改变 髓鞘的主要成分为各种脂质和蛋白质，通过尸检发现老年脑白质中主要脂质成分，包括磷脂质、胆固醇、脑苷脂、脑硫质等的含量呈曲线减少。值得注意的是神经节苷脂的变化，在20～50岁间变化平稳，而70岁后则有明显下降〔9〕，现已证实神经节苷脂的含量和组成变化是影响脑老化的重要因素〔10〕。利用放射性核素替换髓鞘脂质成分来测试代谢