肝纤维化及安珐特课件.ppt

肝纤维化诊治研究进展 安医附院 魏少峰 肝纤维化的概述 定义:是指肝脏内弥漫性纤维结缔组织异常增生、沉积，是对炎症坏死等组织损伤的修复反应。 生化学：肝细胞外间质（ECM）合成、分泌增加，降解ECM的酶（主要是MMP）合成减少，活性下降，抑制ECM的降解，使之肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形成。 细胞学：产生ECM的细胞主要是肝星状细胞（HSC）被激活从而增殖并合成、分泌大量ECM的结果； 基因水平：参与ECM代谢的基因调控失调造成肝纤维化，即ECM基因表达增强，降解基因表达下降..促使基因达到正常调控是肝纤维化的治疗目的。 常见肝纤维化病因 肝纤维化研究的重要性 肝纤维化形成是影响诸多肝病预后、转归的关键 肝纤维化是发展到肝硬化的必经阶段 肝纤维化与肝癌发生有一定的关系 肝纤维化是临床肝病治疗最为棘手的两大问题（病因治疗和抗肝纤维化）之一 常见慢性肝炎进展 肝纤维化治疗发展史 既往：肝纤维化一旦形成即持续存在发展 晚近：肝纤维化甚至某种程度肝硬化在一定条件下是可逆的，必须抗肝纤维化治疗。 慢性肝病治疗原则：祛除病因、抗肝纤维化、保肝对症 2002《肝纤维化诊断及疗效评估共识》：促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的 肝纤维化治疗的新认识 肝纤维化治疗分两类： 病因治疗和特异性抗肝纤维化治疗 抗肝纤维化治疗新认识 Rockey等将直接作用在纤维化损伤的药称特异性抗肝纤维化治疗 严格的讲抗肝纤维化药物应在祛除病因后，对仍在进行中的肝纤维化，具有抑制肝脏ECM合成、分泌与沉积；促进ECM降解，包括活化与降解有关酶（MMPs）及对抗其抑制物（TIMPs）等 抗肝纤维化治疗新认识 星状细胞活化所引起的一系列变化为靶向治疗的选择提供了重要的框架。 抑制肝纤维化关键细胞因子TGFβ的治疗策略正在取得进展。 小分子药物—小分子抑制剂可以与PDGF和四型胶原结合，从而使细胞靶向性抗肝纤维化治疗成为可能。 IFN-α治疗随访 一、 2001年香港学者长期随访208例用IFN-α治疗，203例对照（不抗病毒治疗），经平均107个月（4-191）后随访，治疗对血清HBeAg转换及肝纤维化发生率、肝脏肿瘤预防方面均无明显差异 二、国内外均认为IFN-α有抗肝纤维化作用。多数专家均认为通过抗病毒而获效。Saile B等研究认为IFN-α抑制活化HSC的凋亡。 拉米夫定随访 一、拉米夫定治疗诱导暴发性肝炎，可能与前S区突变有关 二、225例恩替卡韦与拉米夫定221例比较48周HBeAg转换率为15%Vs18%(P=0.39) 三、拉米夫定血清转换后持久应答38%-72%，其中3年复发率36-54% 病因治疗与抗肝纤维化治疗 韩国（Rhn）有报道：15例乙肝病人HBsAg自然阴转;在33-135个月随访期间，肝脏HBV-DNA均为阳性15例病人的肝纤维化有不同程度进展，2例发展为中度肝纤维化，1例发展为结节性肝硬化。 病因治疗与抗肝纤维化治疗 彻底治疗原发病不能代替抗肝纤维化治疗。 临床医生应明确： 抗肝纤维化治疗的目的是： 阻止或延缓慢性肝病患者发展成为肝硬化！ TGF-β1在肝纤维化形成中的作用 在肝纤维化形成过程中参与信号传导 通过上调基因转录、下调基因表达诱导基质产生。 Smad家族是TGF-β1型受体目前唯一的底物。 TGF-β1和肝纤维化的关系 在浓度范围内以剂量依赖的方式增强HSC启动因子的活性 培养肝细胞24小时后Ⅰ型胶原mRNA水平增加 具有胶原合成的放大作用 调节HSC基因表达、刺激HSC合成ECM的作用。 抑制基质降解：抑制间质胶原酶、基质溶解素等表达。 促进其他生长因子（PDGF-BB）受体的表达 调节细胞增生，抑制ESC增生 决定肝纤维化是否发生 …… 肝纤维化的机理进展 Gressner等认为HSC的激活可分为3个阶段，即炎症前期、炎症期和炎症后期，肝纤维化则发生在ECM合成大于降解的炎症后期。 近年认为肝纤维化是一种继发性基因调控失调肝病。 --参与ECM代谢的基因调控失调是造成肝纤维化的原因。 --促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的 肝纤维化诊断研究的三个阶段 血清肝纤维化单项指标的研究 血清肝纤维化指标的联合检测 肝纤维化基因水平诊断 不 能 代 替 综 合 分 析! 肝纤维化诊断的综合分析 组织病理学诊断 非创伤性诊断 --临床评估 --生化学评估 1、血清学标志物 2、相关肝功能及免疫功能 --影像学评估 血清指标评价与综合判断分析 慢性肝炎血清肝纤维化指标具有下列实用价值：