全新药物设计系统..doc

摘 要 随着X射线晶体衍射以及多维核磁共振等实验技术的进步，越来越多的疾病相关生物大分子的结构得以测定。基于结构的药物设计方法已成为药物设计领域中的常用方法。基于结构的药物设计主要分为虚拟筛选和全新设计两个方向。虽然从理论上说，全新设计方法不依赖于化合物库，更容易设计出具有化学多样性和高生物活性的分子，但与近二十年来虚拟筛选方法所获得的巨大成功相比，全新设计方向的进展乏善可陈。主要原因在于全新药物设计方法给出的分子难于合成，而且即使可以合成，合成的时间和经济代价也往往比虚拟筛选策略仅需要购买分子要高，使得无法进行大规模的实验测试。这两个原因给全新药物设计方法进入实用阶段带来很大困难。 本论文构建了一个完整的全新药物设计系统，该系统可以完成全新药物设计的全过程，包括：蛋白质结合位点探测、可药性分析、全新分子设计、结合能预测、后筛选以及化合物合成分析，同时解决了全新药物设计领域中设计化合物可合成性差和成功率低的两个主要困难。该系统在亲环素A抑制剂研究中成功地设计得到了全新药物设计方法迄今为止有报道的活性最高的分子，证实了该系统的有效性和实用性。随着全新药物设计方法的发展，将会逐渐成为基于结构药物设计的首选方法。 论文工作主要分以下六个部分： 1、 开发了一个蛋白质配体结合位点探测程序Cavity。提出了一种新的蛋白质配结合位点几何探测法“球擦除法”进行初步探测，在此基础上利用一种新