趋化因子受体CXCR7在妇科肿瘤中的研究进展.docVIP

趋化因子受体CXCR7在妇科肿瘤中的研究进展 　　[摘要] 趋化因子是一类对不同细胞具有趋化吸引作用的蛋白质，它必须与趋化因子受体相结合而发挥生物学作用，从而调控肿瘤细胞的生长和扩散。CXCR7作为趋化因子CXCL12的又一新发现的受体，它在调节细胞黏附和增殖、激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和AKT信号通路、调节CXCR4的生物学活性及升高相关基质金属蛋白酶（MMPS）浓度方面发挥着越来越重要的作用。通过探讨CXCR7在妇科肿瘤的作用机制，提出检测CXCR7将成为妇科肿瘤预防、早期诊断和治疗、判断预后的新指标和方向。 　　[关键词] 妇科肿瘤；趋化因子受体CXCR7；肿瘤转移；信号通路；基质金属蛋白酶 　　[中图分类号] R730.23 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）03（b）-0197-04 　　趋化因子是一类对不同靶细胞具有趋化吸引作用的细胞因子，是由白细胞、组织细胞和炎性细胞分泌产生的具有多种生物学功能的小分子多肽，是一组由70～90个氨基酸组成的小分子量的蛋白质（8～10 kDa）。趋化因子由大约50种人类配体和20种受体组成的超家族，掌控着细胞的迁移[1]。根据其氨基酸序列中半胱氨酸的数量和位置关系，分为4个亚型：C、CC、CXC、CX3C。其中CXC型含有保守的半胱-X-半胱（C-X-C）模体（X为任意氨基酸），可对中性粒细胞有强力的趋化作用，同时对淋巴细胞也有趋化作用。趋化因子必须与其相应的受体结合方能发挥生物学效应，绝大多数趋化因子受体都含有与G蛋白偶联的7次跨膜结构，进而进行信号传导。趋化因子受体根据结合配体的不同分为4类：CCR、CXCR、CR和CX3CR。趋化因子CXCL12又称基质细胞衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1），是CXC亚型中一种重要的趋化因子，主要由骨髓基质细胞及其他相关的间皮细胞和上皮细胞分泌，此外，肿瘤细胞和肿瘤间质细胞也可分泌CXCL12[2]，它能调控许多重要的生物过程，包括心脏与神经的发育，干细胞运动，血管生成、凋亡及肿瘤发生[3-4]，趋化因子CXCL12的受体是CXCR4，但是，最近有人认为CXCL12还可以与CXCR7受体结合。 　　1 CXCL12/CXCR7轴与肿瘤的关系 　　1.1 趋化因子CXCL12的生理功能 　　CXCL12能与受体结合激活多种信号通路，比如cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，PKA）通路、对丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路、对相关黏着斑酪氨酸蛋白激酶（related adhesion focal tyrosine kinase，RAFTK）通路和最近几年新发现的JAK-STAT信号通路等，对肿瘤细胞的存活增殖密切相关。SDF-1在组织缺血部位高表达，通过与受体结合激活多条信号通路，抑制内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPC）凋亡并趋化EPC向血管生成部位迁移[5]，参与血管形成。现在越来越多的研究结果显示，恶性肿瘤组织中趋化因子更主要的功能是促进肿瘤细胞的生长和扩散，与恶性肿瘤进展和预后密切相关[6]。 　　1.2 CXCR7的特征、表达和生理功能 　　CXCR7是一种蛋白质，这种蛋白质较早地被认为是血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）的受体，一直被称为孤儿受体。然而，最新的研究发现CXCR7可与CXCL11和CXCL12结合发挥生物学功能，因此，除CXCR4外，CXCR7可作为CXCL12的第二个受体而发挥生物学作用。 　　动物模型试验[7]发现CXCR7高表达与许多肿瘤细胞系，活化的内皮细胞以及胎肝细胞有关，大多数正常细胞表面不表达，尽管这些正常细胞不表达CXCR7分子，但其细胞内却表达了CXCR7 mRNA，CXCR7 mRNA表达可见于心脏、脑、脾脏、肾脏、肺和卵巢等[8-9]，也可在中性粒细胞、单核细胞和B细胞等造血系统中表达。 　　CXCR7基因的缺失会引起机体正常功能的缺陷，如造血系统功能障碍、心血管系统缺陷以及围生期死亡[10]。作为一个新发现的趋化因子受体，CXCR7与一般的趋化因子受体存在一些差异，早先发现的趋化因子受体大多是G蛋白偶联受体，通过偶联的G蛋白来传导信号，但Marcus和Thelen通过基因对比发现CXCR7在该段有两个蛋白结合位点发生改变，CXCR7基因仅编码两个外显子，两个外显子5′端序列具有启动子序列，并含有多个缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HI