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HE4检测在妇科卵巢癌诊治中的应用 　　【关键词】 人附睾分泌蛋白4（HE4）； 糖类抗原125（CA125）； 肿瘤标志物； 卵巢癌 　　卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC，简称卵巢癌）是常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中仅次于宫颈癌和宫体癌，死亡率却是第一位。由于卵巢癌早期临床症状不明显，确诊时大多已至晚期，因而提高其早期诊断率是延长患者生存期的关键。人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是新近发现的卵巢癌肿瘤标志物，由于它在卵巢癌组织、癌旁组织、正常组织及良性肿瘤组织中表达水平高低不同，因而对HE4的检测，在卵巢恶性肿瘤的诊断、监测、疗效观察及风险评估中，均具有一定的临床价值。因此，近年来HE4在妇科卵巢癌的诊治中得到越来越多的重视和运用。现就HE4的生物学特性及在卵巢癌诊治中的相关临床运用综述如下。 　　1 HE4的生物学特性 　　HE4又称核心表位蛋白（WFDC2），其蛋白质结构中含有4个二硫键核心区域和两个由8个半胱氨酸组成的WAP结构域。从蛋白结构上讲，它是一种由乳清酸性蛋白（WFDC）基因编码的相对分子质量为3×103的分泌型糖蛋白，长12 kb左右，其基因位于染色体20q12-13.1上，该基因由5个外显子和4个内含子组成，存在着多种剪切方式。Kirchhoff等[1]最早在人的附睾上皮细胞分离出了HE4基因的cDNA。时至今日，通过越来越多的研究和临床实践，人们发现了更多的有关HE4的生物学特性功能。研究发现，HE4在正常组织中不表达或低水平表达，在移行细胞癌、肺癌等多种肿瘤中有不同程度的表达，但在卵巢癌中却高度表达[2-5]。2005年，Drapkin等[6]用免疫组织化学法，进一步发现HE4不仅在正常卵巢组织及卵巢黏液性癌中不表达，而且在不同组织类型卵巢癌中的表达情况也不尽相同，因此，这些都提示，HE4可能是一个与卵巢癌密切相关的基因，但并非是一种特异性的肿瘤相关蛋白。但根据它在不同组织中表达情况的不同，以及存在表达量的差异，就可能使其成为提高诊断卵巢癌灵敏度和特异性的一种新标志物。 　　2 HE4是卵巢癌早期诊断的高敏感性肿瘤标志物 　　卵巢癌是女性生殖器官常见肿瘤之一，病死率居妇科肿瘤之首。其临床特点具有发现晚、转移早、治疗效果差。因此，早期发现和治疗是提高患者生存率的关键。目前，诊断卵巢癌的主要依据有妇科检查，影像学检查和肿瘤标志物检查。现阶段常用于诊断卵巢癌的肿瘤标志物是CAl25，尽管CAl25的监测可在卵巢癌的初诊，是否复发以及对其诊疗进行调整等方面提供了重要的依据，但是，CAl25在检测诊断卵巢癌时仍显不足，首先，假阳性率高，其次，对卵巢癌的早期诊断阳性率过低，因此，寻找一个灵敏度高且特异性好的肿瘤标志物，对于卵巢癌的早期诊断，监测卵巢癌复发和进行治疗管理尤为重要。就目前用于诊断卵巢癌的肿瘤标志物而言，HE4是早期预测诊断卵巢癌较为理想的标志物之一。国外学者通过对多达9种和14种生物标志物的测定，发现HE4表达水平最高，和其他一起检测的肿瘤标志物相比较，HE4诊断卵巢癌的灵敏度和特异性最好，这说明HE4不仅是检测卵巢癌最有效的肿瘤标记物，而且对早期卵巢癌的预测也具有一定的价值[7-8]。Havrilesky等[9]通过对HE4在卵巢癌不同分期表达量的测定，发现在卵巢癌不同分期中，其敏感性和特异性也不同，在卵巢癌Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期中，敏感性分别为62.4%～82.7%和74.6%～92.5%，特异性为86.3%和96.0%。这些，也都为HE4在卵巢癌的早期预测中提供了依据。同时，有国外研究发现，由于卵巢癌分泌的HE4分子质量比CA125小，故HE4更易在卵巢癌早期分泌入血，因此，在卵巢癌早期，HE4出现及增量水平明显早于和大于CAl25，所以，在对卵巢癌早期的诊断中，HE4的敏感性比CA125高[10-11]。在实际应用中，HE4和CA125联合检测，更能够提高对早期卵巢癌的诊断。Moore等[12-14]对与卵巢癌高度相关的盆腔包块患者进行了血清标志物的检测，发现HE4是最佳的单用标志物。在组合标志物测定中，HE4与CA125的联合检测是肿瘤标志物组合中最为敏感的，不仅如此，HE4还可增加CA125的敏感性和特异性，但HE4和其他任何标志物的联合检测，不仅不会再增加敏感性和特异性，反而会使其降低。因此，无论单独检测HE4，还是和CA125联合检测，HE4都是目前已知对早期卵巢癌最为敏感的标志物之一，它的运用能大大地提高早期卵巢癌检出率。 　　3 联合CA125的检测可对卵巢癌与其他妇科良性卵巢肿块和囊肿进行鉴别诊断 　　单独检测HE4的灵敏度和特异性要优于CAl25，HE4