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关注代谢差异引起的药品不良反应 　　摘 要 目的：探讨药物代谢差异可能产生的不良反应。方法：查阅国内外文献，综述药物代谢差异引起的不良反应情况。结果：药物代谢过程中的I相反应和II相反应都会产生各种不良反应，包括药物代谢相互作用后产生的不良反应。结论：药物治疗存在个体差异，需了解药物代谢途径，以达到个体化给药目的，尽量避免代谢过程中或相互作用而产生的不良反应。 　　关键词 代谢 差异 药品不良反应 　　中图分类号：R969.1； R969.3 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）19-0019-03 　　药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应已成为全球住院患者的主要杀手。原来，药物代谢过程中所引起的不良反应还没有得到足够的重视，本文就药物代谢过程中的差异产生不良反应的原因作一综述。 　　1 药物在肝脏代谢的过程 　　药物代谢是指药物的化学结构改变，即药物的生物转化，它是药物个体差异最主要的因素。药物在体内的代谢主要经历两步反应，第一步称为I相反应，是药物被氧化、还原或水解为极性更大的代谢物的过程，因此I相反应又称为官能团反应，I相反应主要由细胞色素P450酶（CYP450酶）系催化，其在肝细胞中含量最高，可将亲脂性药物转化为可被肾脏消除的极性化合物。I相反应是药物在体内代谢的关键一步，因为其通常是药物在体内消除的限速步骤，可影响药物的生物利用度，而药物在体内的药动学个体差异往往是由于参与代谢的CYP450酶活性存在较大个体差异所致。第二步称为Ⅱ相反应，在此反应中，药物及其代谢物与内源性物质结合后随尿或胆汁排出体外，因此Ⅱ相反应又称结合反应，是真正的解毒途径，包括糖苷结合、硫酸化、甲基化、乙酰化、氨基酸结合、谷胱甘肽结合、脂肪酸结合、缩合等反应。催化Ⅱ相反应的酶系较多，重要的酶系有：葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、N-乙酰基转移酶（NAT）、谷胱甘肽转移酶（GST）、转磺酶（ST）等。 　　1.1 I相代谢过程中引起的不良反应 　　药物的化学结构如带有某些官能团，往往更易产生有毒代谢产物，引起毒性不良反应。例如，氯霉素对造血系统的毒性反应是其最严重的不良反应。产生这种毒性是由于氯霉素在体内代谢转化时先将取代苯环上的硝基还原为氨基，氨基然后氧化为有毒代谢产物，因而可产生骨髓抑制，长久应用可破坏造血系统，导致再生障碍性贫血[1]。氯氮平是非典型抗精神病药物，其主要不良反应为减少有免疫功能的白细胞、粒细胞的产生[2]，这是因为氯氮平在代谢转化时脱去氮上甲基，成为去甲氯氮平，后者可攻击免疫系统的生物大分子，从而表现对免疫系统的毒性。 　　有些药物带有几个可代谢的基团，由于参与代谢的CYP450酶活性存在较大个体差异导致药物可通过不同代谢途径生成不同代谢产物，而不同代谢产物具有截然不同的药理活性或毒性，使患者的临床表现复杂化。非甾体消炎镇痛药舒林酸代谢转化时既可氧化，也可还原。代谢氧化途径产生砜化合物，失去消炎镇痛作用；还原途径产生硫化合物，有高度消炎镇痛作用。患者两条途径的酶活力有所不同，导致服用舒林酸后消炎镇痛的效应也不一。舒林酸可造成血小板减少症，可能是其代谢产物引起的免疫反应导致了血小板的破坏。目前已有多篇报道[3-6]建立了人体内主要的4种CYP450代谢酶（CYP2D6、2C9、3A4，2C19）活性测定方法，如了解药物代谢所需的CYP450酶系，通过对不同患者酶活性的测定临床个体化给药，将大大降低I相代谢过程中引起的药品不良反应。 　　1.2 Ⅱ相反应中代谢酶的个体差异引起的不良反应 　　葡萄糖醛酸转移酶（UGT）能够催化各种亲脂性苷元底物与葡醛酸结合，葡萄糖醛酸苷的形成，是药物和内源性物质结合反应的最重要的形式，可以催化药物、类固醇和甲状腺激素的葡萄糖醛酸化，对致癌物具有代谢解毒作用，葡醛酸结合反应是体内最广泛的结合反应。人体肝微粒体葡萄糖醛酸化代谢率个体差异很大。迄今已鉴定17种人在底物选择性和酶活性方面有一定的差异，亚家族成员亦具有遗传多态性[7]。历史上发生过“灰婴症”这一严重的不良反应事件，这是因为缺乏对UGT活性会受个体发育影响的了解，给新生儿用氯霉素后而造成的[8]。对于外源性物质，UGT对许多药物如吗啡、乙酰水杨酸和非甾体类抗炎药物（NSAIDs）等进行解毒，但有些情况下也使物质具有毒理上的活性，从而产生毒性不良反应。如6-葡醛酸吗啡的麻醉作用要较吗啡强100倍，若该产物的清除能力下降将导致麻醉作用的延长，有增加不良反应的危险。还有，NSAIDs的乙酰葡醛酸化能与哺乳动物的宿主蛋白作用，导致免疫反应调节的过敏和其他不良反应。 　　乙酰基转移酶催化的乙酰化反