1．-横浜市立大学.pptVIP

* 網羅的ゲノム解析マイクロアレーを用いた微細変化の同定 * 横浜市立大学院医学研究科 環境分子医科学分野 * 研究に対する私の抱負 松　本　直　通 １．染色体顕微切断 (Chromosome microdissection)：ヒト,ラット,イネ 　ヒト遺伝病責任遺伝子座から直接遺伝子や遺伝マーカーを単離 ２．染色体構造異常の解析 　ヒト遺伝病に合併した染色体構造異常は責任遺伝子単離の出発点となる。 正常染色体 転座染色体 遺伝子 遺伝子が壊れている * ヒトゲノム?ヒト疾患解析を研究の中心としてきました。 １．SCIDマウス： DNA-PKｃｓ (DNA Res, 1997) ２．四肢鏡像多指症：　MIPOL1(J Hum Genet, 2002) ３．滑脳症症候群： DCX，LIS1 (Hum Mol Genet, 1998;1999; 2000) ４．ソトス症候群（脳性巨人症）：　NSD1(Nat Genet, 2002) ５．遺伝性四肢短縮症：　HOXD cluster (J Med Genet, 2002) * 責任遺伝子の単離?解析を行ったメンデル遺伝性疾患 精神発達遅滞 過成長 特徴的な頭部?顔 骨年齢の促進 出生１－２万に１例 常染色体優性遺伝病 * Sotos症候群（脳性巨人症） c 6 B C T C - 2 8 6 c 2 0 ( A C 0 2 7 3 1 4 ) F G F R 4 J A Z N S D 1 C T C - 5 4 9 a 4 ( A C 0 0 8 5 7 0 ) R P 3 - 3 7 8 o 2 3 R P 1 - 3 2 c 5 R P 3 - 4 6 9 e 8 R P 1 - 2 5 1 c 2 1 R P 1 - 1 1 8 m 1 2 C T C - 2 3 0 1 a 4 c 6 A c 2 B c 4 D d e r ( 5 ) n o r m a l 5 P A C / B A C c o s m i d g e n o m e s e q u e n c e g e n e c e n t e l B R E A K P O I N T 1 2 3 c h r o m o s o m e 8 NSD1が壊れている * Sotos症候群患者に合併した46,XX,t(5;8)(q35;q24.1)の5q35転座切断点解析 患者の10%にNSD１の遺伝子変異 * ４１例のSotos症候群患者に４つの遺伝子変異を同定 NSD１欠失 正常5番 ３０例のうち２０例に欠失 （６６％） 診断法は特許申請中 Human Molecular Genetics (Strachan Read)の第３版に掲載予定 * Sotos症候群患者における染色体5q35微細欠失 * Sotos症候群における染色体微細欠失領域の解析 5q35共通欠失領域 A領域 B領域 A領域 B領域 欠失断端のA?B領域は高いゲノムの相同性を有す 第一次減数分裂 5q35 欠失（Sotos症候群） 重複 Sotos症候群は、ゲノムの相同領域が引き起こす新規ゲノム病である 欠失は主として父親の配偶子形成時に惹起される * 染色体微細欠失が惹起されるメカニズム（モデル） 3200 BACs (1 Mb 毎) 正常 DNA Cy5でラベル 患者 DNA Cy3でラベル 重複 ? 欠失 ? FISHで検証 1pテロメア 1 Mb 1 Mb 1 Mb 整列化 BACs 自身で作製 1p 1q 2p 2q 20q 21q 22q Xp/Yp Xq/Yq CDPX1 STS 　アレー?プリント ３重スポット 　Comparative genomic hybridization (CGH) 　CGH1 (患者 Cy3, 正常 Cy5) 　CGH2 (患者 Cy5, 正常 Cy3) 　精神発達遅滞患者をスクリーニング 　5%にサブテロメア構造異常 * 染色体サブテロメア特異的マイクロアレーCGH Case 2 Tel9q Unique-X del de novo 9q34.3 deletion * 新規の先天奇形症候群として報告（Am J Med Genet, 2004） １．Gelles de la Tourette病 染色体転座t(1;8)(q21.1;q22.1)を伴う家族例の解析 転座切断点付近のCBFA2T1に遺伝子変異を認めず (Eur J Hum Genet, 2000) ２．高度肥満症 染色体転座t(1;7)(p34.2;q31)を伴う高度肥満症例 転座切断点にInsuline receptor substra