18 第十八章 合成抗菌药.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 二、抗结核抗生素（Antitubercular Antibiotics） 氨基糖苷类—链霉素(Streptomycin)、 卡那霉素(Kanamycin)； 大环内酰胺类—利福平(Rifamycin)、 利福喷丁(Rifapentine)等。 1. 氨基糖苷类抗生素 链霉素是在1944年发现第一个氨基糖苷类抗生素，硫酸链霉素是第一个成功应用于临床的抗结核病药，现仍为抗结核病的常用药物 。 作用机制：硫酸链霉素通过与结核杆菌核蛋白30S亚基结合，使结核杆菌蛋白质的合成受到抑制。 临床用途：用于治疗各种结核病，对急、慢性浸润性肺结核有很好的疗效。缺点是结核杆菌对其易产生耐药性，对第八对脑神经有显著的损害，严重时可产生眩晕、耳聋等。此外，对肾脏也有毒性。为了克服耐药性，链霉素常与对氨基水杨酸钠或异烟肼合用。 2.大环内酰胺类抗生素 代表药物为利福霉素(Rifamycins)，以利福霉素 B为基础进行结构改造，得到了临床效果较好的利福定和利福喷丁。 利福霉素类抗生素的作用机制 利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNA依赖性RNA聚合酶(DNA-dependent RNA polymerase, DDRP)形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成RNA时，抑制初始RNA链的形成，但并不抑制RNA链的延伸。此类抗生素的作用靶点为RNA多聚酶的β-亚单位。 来自其他细胞的RNA多聚酶不与其结合，故对其RNA合成没有影响。DDRP的抑制引起RNA起始链的阻断，并导致了对细菌RNA合成的抑制，从而抑制了细菌的生长。 利福平(Rifampicin) 化学名：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素； 3-[[(4-methy- 1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycin；又名甲哌利福霉素。 临床用途：本品与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，包括结核性脑膜炎的治疗。 第三节 合成抗真菌药 （Antifugals Drugs） 真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、粘膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的粘膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。 抗真菌药（Antifungal agents）是指具有杀死或抑制真菌生长或繁殖的药物，用于治疗真菌感染。 甾醇的生物合成途径和抗真菌药物的作用靶点 合成抗真菌药物的分类——按作用机制 药物分类 作用于真菌膜上麦角甾醇的药物 （抗生素） 麦角甾醇生物合成抑制剂——唑类抗真菌药物 麦角甾醇生物合成抑制剂——烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂 不影响膜上麦角甾醇的药物 一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物 (Agents on Ergosterol of Fungi Membrane) 多为多烯类抗生素，主要代表药物有： 两性霉素B (Amphotericin B) 作用机制：与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。两性霉素B通过对真菌细胞膜通透性的影响使得一些药物易于进入细胞而产生协同作用。 临床用途：用于治疗隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病，由毛霉菌、酒曲菌属、犁头霉菌属、内胞霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉菌病，由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，由烟曲菌所致的曲菌病等。 二、唑类抗真菌药物(Azole Antifungal Agents) 唑类抗真菌药始于20世纪60年代末期，第一个为克霉唑（Clotrimazole）。 此类药物可以治疗浅表性真菌感染和全身性真菌感染，是目前临床上治疗真菌感染的药物主流药物。 唑类抗真菌药物主要有咪唑和三氮唑两类结构。 1. 咪唑类 2. 三氮唑类 作用机制：唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素P-450，来抑制羊毛甾醇14位脱α-甲基成为麦角甾醇，导致14-甲基化甾醇的积累，并进一步诱导细胞的通透性发生变化，膜渗透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡。 构效关系： 克霉唑 (Clotrimazole) 化学名：1-[(2-氯苯基) (二苯基)甲基]-1H-咪唑； 1-[(2-chlorophenyl) (diphenyl)methyl]-1H-imidazole 临