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第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点；非甾体抗炎药结构类型 理解阿司匹林的化学名、合成路线；芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系 了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、分类、结构改造以及作用机制 第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 作用机制--选择性地抑制环氧合酶（COX）和（或）脂氧化酶（LOX）的活性，阻断或减少前列腺素类（PGs）和（或）白三烯类（LTs）的生物合成与释放，从而发挥解热、镇痛、抗炎作用。 作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成→解热 抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛 抑制白三烯的生物合成→抗炎 第一节 解热镇痛药Antipyretic Analgesics 作用 使发热的体温恢复正常 缓解疼痛（钝痛） 分类 水杨酸类：阿司匹林 乙酰苯胺类：扑热息痛 吡唑酮类：安乃近 一、水杨酸类 早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮(水杨苷)可以减轻疼痛。 1838年，从水杨树皮中提取水杨苷水解氧化得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸。 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Aspirin），至今已有100多年的历史。 合成 水杨酸、酚 酯类 性质 临床应用 结构改造 乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。 合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂（APC）的使用。 另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。 典型药物：*对乙酰氨基酚（Paracetamol） 性质 为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。 干燥空气中很稳定，潮湿时会水解成对氨基酚，并进一步氧化成醌型化合物（黄色→红棕色→暗棕色）。保存：密封、避光。 遇酸、碱加速水解。其水溶液在pH6时最为稳定，t1/2为21.8年（25℃）。 鉴别 代谢途径： 主要与硫酸或葡萄糖醛酸结合成酯，排出体外。 少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌，其可被肝中的谷胱甘肽结合而失去活性。 超量服用对乙酰氨基酚，会对肝肾造成严重损害，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱氨酸等含巯基的化合物解救。 非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。 此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。 作用机制与其在体内抑制前列腺素和白三烯的生物合成有关。 3,5-吡唑烷二酮类：羟布宗 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 芳基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠 芳基丙酸类：布洛芬，萘普生 1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康、美洛昔康 一、3,5-吡唑烷二酮类 早期是5-吡唑酮的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。 ?3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是治疗关节炎的一大突破，但是毒副作用较大。 其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。 能烯醇化的二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。 酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如： 二、邻氨基苯甲酸类 又称为灭酸类药物。