第三章 药物代谢动力学讲述.ppt

药物代谢动力学pharmacokinetics ---- 应用动力学原理和计算公式阐明 药物的体内过程及体内药物浓度 随时间变化的规律。 生物学因素 A 胃肠pH 影响药物的解离度。 B 胃排空速度和肠蠕动 C 胃肠食物及其他内容物 首关效应 （first-pass effect），又称首关消除或首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。 eg 普萘洛尔 90%被代谢 绝对生物利用度 第三节 药物消除动力学 是指进入血中的药物由于分布、生物转化及排泄,使其血药浓度不断衰减的过程。 3.1 一级消除动力学（定比消除）（first-order elimination kinetics） 是指血中药物消除速率（dC/dt）与血中药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。 dC/dt =－keC1= －keC ke为消除速率常数 定比消除 血中药物消除速率与血中药物浓度的一次方成正比。 被动转运 半衰期恒定 与血药浓度高低无关。 ?? ? t1/2 = 0.693/ke 停药后约经5个t1/2药物从体内基本消除完了，按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个t1/2达到稳态浓度。 时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。 3.2 零级消除动力学（定量消除）（zero-order elimination kinetics） 是指血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除，与血药浓度无关。 dC/ dt = － k0C? = －k0 （1）定量消除 （2） t1/2不恒定：与初始血药浓度（给药量）有关，剂量越大，t1/2越长。 t1/2=0.5C0/k0 （3） 时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂量增加，其面积可以超比例增加。 2.3 米氏消除动力学 是包括零级和一级在内的混合型消除过程。高浓度为零级，低浓度为一级。 dc/dt=-Vm/Km*C Vm与Km都是常数。 当C＜＜Km, 服从一级消除动力学 C≥ Km，服从零级消除动力学 2.4 药代动力学参数的计算及意义 半衰期( half-life,　t1/2）通常是指血浆消除半衰期，它是指药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间，是表述药物在体内消除快慢的重要参数。 表观分布容积 （apparent volume of distribution, Vd） 定义：指体内药物总量待平衡后，按测得的血浆药物浓度计算所需的体液总容积。Vd可用L/kg体重表示。 公式：Vd=A/C, A是体内药量, C是血浆药物浓度。 意义：Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。从Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。 Vd≈4L 表示药物大部分分布于血浆 Vd≈14L 表示药物分布于细胞外液 Vd41L 表示药物分布于组织器官 Vd 100L 表示药物集中分布至某个组 织器官或大范围组织内 总体清除率 （total body clearance, TBCL） 又称血浆清除率（plasma clearance，CL），指体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。 公式： TBCL = Vd·ke 或TBCL = A/AUC 3.5 房室模型 房室是一个假想的空间，它的划分主要取决于药物在体内的转运速率。 一室模型（one-compartment model） 假定身体由一个房室组成。药物进入全身循环后迅速分布到机体各部位，并瞬即达到动态平衡，血浆药物浓度变化能成比例地定量反映组织内浓度变化。 二室模型  （two-compartment model） 假定身体由两个房室组成，分别称中央室与周边室。药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀地分布，而后才缓慢地分布到周边室。一般认为，中央室包括血液、细胞外液以及血流丰富的组织如肝、肾、心、肺等；周边室则包括血流灌注比较贫乏的组织，如肌肉、皮肤、脂肪等。大多数药物属二室模型药物。 3.6 多次给药 稳态血药浓度或稳态浓度（steady-state concentration, Css），也称坪水平（plateau level），多次给药后，在给药间隔内药物的消除量等于给药剂量，达到平衡，此时的血药浓度称为稳态血药浓度。 1.44Dm×t1/2 Vd×τ Css = 病情危重时，第一次给药后希望很快