药学概论2.doc

情感淡漠，意志及主动性缺乏，疏远群体交往等。 前述安定药只缓解阳性症状，但阴性症状不但不能缓解，甚或使之加重。 替沃噻啶 在用安定药治疗过程中，还可出现运动功能障碍的锥体外系症候群，包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉，静坐不能，表现为坐立不安，不停地动作，震颤麻痹症候群，表现为震颤，僵硬，以及意识，记忆功能的明显损伤。这些副作用虽可采用逐渐递减剂量的方式加以控制，但减少药量往往可使精神病复发。也可应用抗胆碱药以控制肌张力障碍和震颤麻痹症状，意谓前述症状是可逆的。最令人困扰的是长期用药后出现迟发性运动障碍，一经出现，便属非可逆性，主要表现为口、舌、颊或躯体其它部位呈现各种不自主的运动。 在安定药中，以氟奋乃静及氟哌啶醇产生的锥体外系副作用最多，奋乃静及氯丙嗪次之，硫利哒嗪的副作用较轻。应用舒必利（sulpiride）、瑞英必利（remoxipride）等苯甲酰胺类药物，锥体外系副作用较少发生，新近发展的水杨酰胺型类似药物如依替必利（eticlopride）、雷氯必利（raclopride）等在大鼠行为试验中也表明较少引起运动障碍。 前述安定药都属于中枢多巴胺神经拮抗剂。精神分裂症有遗传倾向，提示至少部分病因与基因有关，过去30年认为脑内多巴胺神经亢进导致精神分裂症。运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都与多巴胺神经的活动分不开。兴奋多巴胺神经的药物如苯丙胺，左旋多巴等能加重或产生精神症状。学者认为，多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。近年解剖精神病患者尸体，也发现脑内多巴胺神经受体的结合明显增加，多巴胺及其受体含量也增多。可是，多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺神经受体，也必然损伤运动功能。为了克服这缺点，有必要找到作用方式不同的新型精神病药物。 脑内多巴胺神经通路主要有三条。一为自黑质至纹状体，二为中脑至大脑皮层，三为中脑至边缘叶，其中纹状体多巴胺的含量约占全脑的70％，常规安定药的副作用类似震颤麻痹症的症状。近年研究这病的发病原理，发现由于自黑质至纹状体的多巴胺通路退化。胆碱神经控制多巴胺的释放，抗胆碱药消除了这种控制，使多巴胺释放增加，因而可用以治疗震颤麻痹症。 1988年将多巴胺神经受体区分为D1亚型与D2亚型，D1亚型受体激活后，腺苷酸环化酶活性增强，使细胞内cAMP水平升高。D2亚型受体激活则使细胞内cAMP降低。1990年以后应用重组DNA克隆技术，又将脑内多巴胺神经受体重分为D1、D2、D3、D4、D5五种亚型受体。其中D1与D5两种受体的氨基酸排列较相近，合称D1样受体；D2、D3、D4三种受体的氨基酸顺序较近，合称D2样受体，在五种受体中，以D1与D2两种受体在脑内数量最多。 在寻找抗精神病新药的过程中，发现二苯并二氮杂 环卓类化合物氯氮平（clozapine）的作用与过去应用的精神病药物性质不同。因将其作为非常规精神病药物。此药对精神病的阳性与阴性症状都有疗效，而较少产生锥体外系副作用，基本上不产生迟发性运动障碍，并有抗震颤麻痹症作用。它不促使分泌催产素。对常用安定药难以奏效的精神分裂症患者，服用氯氮平却可改善症状。可是，氯氮平也有典型副作用，1－3％的患者可产生粒性白细胞减少，这是一种免疫性副作用，可能是由于药物与体内大分子化合物结合形成抗体，导致免疫反应。由于这副作用，氯氮平规定仅对其它药物无效的精神病患者服用，或其它药物已产生迟发性运动障碍的患者服用，给药期间应对患者进行每周白细胞计数，以尽量减少严重副作用的发生。此外，氯氮平还可产生心动过速（25％患者），流涎（30％患者），眩晕（20％），嗜睡与镇静（40％），口干等。 为了克服氯氮平的不良副作用，合成并试验了许多类似化合物，设想副作用可能因杂环上的NH所引起，将NH改变为电子等排体CH2，成为氟哌拉平（fluperlazine），临床试验结果1/3的精神病患者症状可有改善，并不发生多涎或药物热等副作用，也较少发作锥体外系副作用，但仍不免粒性白细胞减少症。再将一个苯环改换成生物电子等排体恶唑环，成为替氯西平（tilozepine），虽能改善精神分裂症，却可诱发癫痫。 氯氮平虽非完美的精神病药物，但仍可说明抗精神病作用与锥体外系副作用是可以分开的，于是引起许多研究从受体的角度研究氯氮平的特色。 过去应用的抗精神病药物多为多巴胺神经D2受体拮抗剂，例如氟哌啶醇对D2受体的亲和力比D3受体强10－20倍。 氯氮平对D3和D4受体的拮抗作用比对D2受体更强