第42章 四环素类及氯霉素类抗生素-崔.pptVIP

第四十二章四环素类与氯霉素类抗生素 药学院药理学教研室 3029101 广谱抗生素 抗菌谱：大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴） 分 类 天然： 四环素——耐药，少用 土霉素——基本不用 金霉素——外用 半合成： 多西环素（常用） 米诺环素 美他环素 理化特性 酸碱两性物质，可与酸、碱形成盐 在碱性溶液中易降解，在酸性溶液中较稳定 临床常用其盐酸盐. 抗菌作用 G+ 菌：肺炎球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分葡萄球菌、 霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 G- 菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌 流感杆菌、布氏杆菌 厌氧菌：拟杆菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌 其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌、阿米巴原虫。 无效：铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒 抗菌活性：米诺环素多西环素美他、地美四土 抗菌机制—快速抑菌，高浓度杀菌 抑制细菌蛋白质合成: 与细菌核糖体30S亚单位A位结合，阻止始动复合物形成及氨基酰-tRNA进入A位 抑制肽链延长和蛋白质合成 改变细菌细胞膜的通透性：使胞内核酸和其他重要物质外漏 抑制DNA复制 耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌 天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉耐药性 耐药机制： 生成核糖体保护蛋白 改变胞膜通透性，阻碍药物进入菌体内 增加药物外排 产生灭活酶 四环素 体内过程 口服吸收不规则，不完全 影响吸收的因素： ①多价阳离子：Mg2 + ,Ca2+, Al2 +, Fe2 + ②抗酸药、抗贫血药及奶制品—空腹服用，服用铁剂，二药服药间隔3h ③胃液酸度高，药物溶解完全，吸收好，服药量0.5g血药浓度不随剂量增加而提高 ④与H2受体阻断药，NaHCO3合用，减少四环素吸收 体内过程 分布 沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质 易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中 不易透过血脑屏障 排泄 原形经肾小球滤过，尿液药浓较高-尿路感染 存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高-胆道感染 临床应用 首选：回归热，恙虫病，斑疹伤寒，衣原体感染、支原体肺炎，霍乱、鼠疫 次选：痢疾杆菌、百日咳杆菌、肺炎杆菌性尿道、呼吸道和胆道感染 用于耐青霉素金葡菌或对青霉素过敏的葡萄球菌感染 肠内阿米巴病，对肠外阿米巴病无效 不良反应 胃肠道反应：服药时多饮水 二重感染： 定义：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成二重感染，又称菌群交替症。 表现：1）念珠菌性口腔炎-抗真菌药；2）难辨梭状菌伪膜性肠炎-万古霉素或甲硝唑；3）非敏感细菌性肺炎和尿道感染 不良反应 对骨组织的影响：“四环素牙”以及骨发育不良。四环素能与新形成的骨、牙中沉积的钙结合，形成稳定的黄色络合物，引起牙齿发黄，牙釉质发育不全 变态反应：皮疹、药热、荨麻疹等 肝脏及肾脏损伤：为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇 其他：头痛，视力减退，血象改变 过期变质的药物毒性更强 注意：禁用于孕妇、哺乳妇女、婴儿和8岁以下儿童；肝、肾功能不全患者 多西环素（doxycycline，强力霉素） 抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强（强、速、长效），首选药 口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长 用于呼吸道、尿道、胆道感染，如老年性支气管炎、肺炎、麻疹肺炎，是治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染最为安全的一种四环素类 对肠道菌群影响小，二重感染少见 对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用 (chloramphenicols)  广谱，一般为抑菌药，对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药 对G-菌作用较强（伤寒杆菌、流感杆菌，布鲁菌、百日咳杆菌） 对G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素 对厌氧菌，支原体，衣原体和立克次体有效 对各种病毒、真菌及原虫无效 抗菌机制 与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻 作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用 对哺乳动物真核细胞的蛋白质合成也有较弱抑制作用，并抑制线粒体蛋白质合成；造血细胞可能更敏感 药 动 学 吸收：口服吸收迅速、完全，维持6～8h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的45%～99%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效