复杂结构天然产物抗肿瘤药物研发的关键技术体系.docVIP

1、项目名称：复杂结构天然产物抗肿瘤药物研发的关键技术体系 恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病，在现有的抗肿瘤药物中有近75%的药物来自天然产物。天然产物抗肿瘤药物大多都具有复杂的化学结构、全合成和修饰困难、化学稳定性、溶解度和可成药性质都比较差等缺点，成为天然药物研究和开发的瓶颈。该成果通过对天然产物抗肿瘤药物藤黄酸、伊立替康、长春瑞滨等进行较为系统的研究，构建了“复杂结构天然产物抗肿瘤药物研发的关键技术体系”，有5个候选药物进入了临床前研究，有2个天然产物抗肿瘤药物上市，突破了国外的技术壁垒，成为癌症患者治疗的一线药物，并进入美国、欧洲等发达国家市场，经济和社会效益显著。 第一完成人尤启冬教授是江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室负责人，他所领衔的课题组为江苏省“青蓝工程”科技创新团队，主要从事抗肿瘤药物研究并取得了优异成绩。 该成果是中国药科大学尤启冬教授团队与恒瑞医药公司多年开展抗肿瘤药物的产学研科研攻关取得的代表性成果。 我单位认真审阅了该项目推荐书及附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合国家科学技术奖励工作办公室的填写要求。 推荐该项目申报2016年度国家科学技术进步奖二等奖。 项目简介： 天然产物抗肿瘤药物在现有的抗肿瘤药物中占有近75%的比例，大多都具有复杂的化学结构。本成果针对复杂结构天然产物存在的“化学合成和结构修饰困难、稳定性和溶解度比较差”等严重阻碍天然药物研究和开发的瓶颈问题，对藤黄酸、伊立替康、长春瑞滨等进行较为系统的研究，解决了合成技术、结构优化和产业化的技术难点，建立了复杂结构天然产物抗肿瘤药物研发的关键技术体系。获得了结构相对简单、可合成得到的候选药物5个，并进入临床前研究；突破国外的技术壁垒，实现二个品种的产业化，成为肺癌、胃癌、肠癌等患者（每年约200万）治疗的一线药物，并进入美国、欧洲等发达国家市场。 本项目的创新成果如下： 1. 针对复杂结构天然产物的药效结构，研究出“兼顾系统性 发现复杂结构天然产物藤黄酸具有高效抗肿瘤作用，可选择性的杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤血管生成的作用机制。以藤黄酸为先导物，发现其发挥抗肿瘤药效的基本骨架，并进行“兼顾结构简化、构-效（药效）、构-质（成药性质）”的系统性研究，突破了“结构与难 2.针对复杂结构天然产物的结构特征，研究出高选择性、高效绿色的合成方法，用于类天然药物及候选药物的合成； 采用区域选择性保护基团策略，研究出高选择性合成藤黄酸及其类天然产物关键桥环呫吨酮中间体（收率85%，无异构体杂质）的方法；研究出以微波辅助水为介质的桥环呫吨酮类天然产物高效绿色合成方法。突破了复杂结构化合物的“可获得性”难点，可高效、快速构建结构新颖、化学空间广泛、成药性优良的类天然产物库。 3.针对复杂结构天然产物的化学结构，研究出高选择性的定点式化学半合成抗肿瘤天然药物产业化技术，突破国外的技术壁垒，研制二个药物上市，并进入国际主流市场； 研究出高选择性的定点式化学半合成抗肿瘤天然药物技术，用于从喜树碱制备伊立替康（收率由14%提高至72%），从长春碱制备长春瑞滨，创新出“一锅煮”的工艺过程（总收率由9%提高至30％）。独创出快速浓缩优化析晶的方法，得到高纯度的伊立替康三水合物（纯度99.8%,单个杂质0.09%）。二个药物均已实现产业化，国际主流市场 本成果获中国及国际发明专利授权17项。获新药证书4项，主持制定的原料、制剂标准，已被国家药典收载，成为国家标准。近三年销售收入12亿元，累计销售约50亿元，利润约10亿元，创汇达1000万 客观评价： 1.知识产权 1.1发明专利：申请中国、香港、澳门、台湾等专利10项并全部授权，申请PCT国际专利2项，已进入美国、欧洲、日本等12个国家，获授权7项。 1.2新药证书 1998年盐酸伊立替康国内首家获新药证书，2002年注射用盐酸伊立替康国内首家获新药证书，2013年10月盐酸伊立替康脂质体注射液国内独家获得新药证书；1999年10月长春瑞滨原料药及制剂国内首家获新药证书。 1.3标准制定 在产品的研发过程中，经过多学科联合攻关制定了国家药品标准8个，有2个药品标准被列为国家药典标准。 2.论文发表情况 本成果已经发表论文75篇，其中SCI收录54篇，SCI影响因子达到3.0以上36篇，4.0以上20篇，5.0以上7篇，其中发表在Biochemistry Pharmacology的一篇文章被评为“2008年中国最具影响力的100篇国际论文”。本成果所发表研究论文，在SCI数据库中共被引用1365次，单篇引用次数最高达到122次，有3篇引用超过100次,有13篇文章的引用次数超过30次；被影响因子大于8的7篇国际顶级期刊所引用，最高引用论文发表在Chemical Reviews上，影响因子