2010版本GMP工艺验证与清洁验证分析.ppt

* 取样过程 目检 在TOC检测前进行目检 TOC取样 执行最后一步，取TOC，确定水溶性有机物质及清洗剂的残留水平。 同时取空白水样 微生物取样 避免可能的风险控制 * 化学取样 直接取样 棉签取样 间接取样 冲洗溶剂取样 冲洗溶剂以测定药物活性成分和可溶性洗涤剂的残留 冲洗溶剂按1ml/cm2 验证草案中是否有相关药物活性成分检测SOP编号与验证报告编号 * 取样顺序 取样在该设备连续生产192小时并带料放置72小时后进行，由固体包装值班长通知验证协调员设备停机时间?生产停止 ?带料放置72小时?清洗（TIG洗涤剂）? (TOC冲洗水取样) ? 冲洗并烘干? ( 目检并取微生物棉签样) ? (取化学棉签样) ?冲洗并烘干?设备放置72小时? ( 目检并取微生物棉签样) ?冲洗并烘干?开始生产?使用该模具再次生产的产品将在本次化学和微生物检验结果合格后释放 * 清洁验证实施步骤6：限度确定 可接受限度 目检限度 与产品接触的表面无可见残留物 设备必须干燥 如设备有冷凝水，需对冷凝水进行微生物检测 总有机碳限度 ≤ 10ppm * L1 人体最大可允许的残留量 方法1：L1=NOEL 活性物质对人体无显著影响水平值 方法2： 日治疗剂量（TD）乘以安全因子（SF） L1 = TD*SF 外用产品 ：SF=1/10—1/100 口服产品：SF=1/100—1/1000 新的化学物质/无菌产品：SF=1/1000—1/10000 * L2 最大可允许进入后续产品的残留物总量 L2= L1*（LDR） =BS LDR=BS（产品组中批量）/HDD（最大日服用剂量）的最小值 * L3 取样棉签中所允许的最大残留量 SS 取样面积，一般区100cm2 SES 产品组中所有产品共享的最长设备链的内表面积 SR 取样效率 验证结果应60%,在计算时可接受限度取样效率采用50% L 3=L2 *（SS/SES）*SR * 棉签取样可接受限度L3 （L1*（LDR））*SS*SR = SES * 清洁验证实施步骤6：限度确定 可接受限度 微生物检测限度 固体制剂，可以评估微生物取样的必要性 微生物检测标准可以依据生产环境、微生物在产品中生长繁殖的潜在性和对产品的危害程度进行评价 通常的标准（ 棉签取样或Rodac） 非无菌固体制剂 ≤100CFU /25 cm2 外用和液体制剂 ≤ 25 CFU/25cm2 微生物结果超标，需进行ID鉴别，不得有不可少菌属 * 清洁验证实施步骤6：限度确定 可接受标准 棉签取样可接受限度 有活性成分是，应分别设定限度 限度的设定需考虑产品、潜在的残留可能进入使用同一设备生产的产品中，产品的残留将在产品中被稀释 L1：人体最大可允许的残留量 L2: 最大可允许进入后续产品的残留总量以及稀释因子 L3：取样棉签中所允许的最大残留量已经残留回收率 生产设备的的清洁过程能力 最难清洁区域 设备清洁能力的历史状况 分析方法的检查限度（理论上应大于检测限度的1 log） 应低于目检限度 通常标准为100 ug / 100 cm2,如果L3 》100ug / 100 cm2时，采用100 ug/ 100 cm2 作为可接受标准 * 清洁验证实施步骤6：限度确定 可接受标准 冲洗水取样标准 同标签一样进行计算 L3= L2*(SS/SES)*SR/V SS 冲洗溶剂所冲洗的面积 V 冲洗溶剂体积 10ug / ml * 清洁验证实施步骤7：异常情况调查 HPLC未知峰调查 采用HPLC分析时，如有未知峰时，需进行调查 必要时应进行鉴别 调查时需考虑的因素 产品剂型 医疗用途 安全性 取样位置的特殊性 取样方法的特殊性 分析方法的特殊性 使用相同设备生产的其他产品情况 出现的次数及位置 * 清洁验证实施步骤8：设备放置时间与连续使用时间确定 设备的放置时间和连续使用时间 设备使用使用后到开始清洁的最长放置时间 设备清洗后到开始使用的最长放置时间 考察项目： 微生物指标 产品外观 降解产物 * 清洁验证实施步骤9：偏差处理 出现验证偏差的处理 制定必要的措施 根据出现验证结果超标情况，对整个验证过程，包括清洁程序、执行情况、取样方法、未知峰来源的追溯与排查等方面进行调查，并制定方案 对验证结果超标产生的风险进行分析。 重新验证的发起 调查过程及结论的记录