OATP转运中的遗传变异对药物处置和反应的影响.doc

OATP转运中的遗传变异对药物处置和反应的影响 总结：在过去十年中对药物代谢酶的遗传变异和转运蛋白如何促进药物反应观察到的变化的理解有着显著的进步。药物转运中，有机阴离子转运多肽（OATP）类转运体已被证明对各种临床上重要的药物，特别是在器官如肠和肝脏中的细胞摄取处置特别重要；我们现在知道OATP活性改变可形成疗效的减少和药物相关毒性的风险增加。OATP1B1和OATP1B3被广泛认为是从门脉血管调节药物的肝细胞摄取从而调节全身暴露和肝基板药物提取的家族的肝脏特异性成员。另一方面，OATP2B1及OATP1A2表达在肠肠细胞的顶膜，虽然影响其药物底物的吸收。因此，这些OATP转运蛋白的遗传变异对药物的吸收，分布和排泄，以及在药物疗效和毒性方面的药效学反应有临床相关功能的后果。本文提出现有的关于OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1和OATP1A2遗传变异在药物反应，疗效和最佳治疗期方面相关的证据。 介绍 药品不良反应（ADR），定义为使用处方药相关的消极和不良后果，并认为影响2-6％的住院患者1,2。药物不良反应的主要原因与患者间的药物反应差异有关，导致不可预知的药物处置和药理作用，从而阻碍了最佳药物治疗的交付和给药方案3,4。对药物反应的个体差异可能来自多种因素，包括环境，遗传，合并症，以及药物处置（吸收，分布，代谢和排泄）的决定因素。 个性化医疗和药物基因组学代表了设法了解个体差异的分子因素对药物反应，并在选择适当的药物治疗和剂量下利用个人的基因构成与临床变量相结合的重要领域。在认识到药物遗传学的重要性，美国食品药品管理局已经成立超过100种药物的遗传信息药物标签6。 在过去的十年中，多个单核苷酸多态性（SNP）已确定在细胞色素P450同功酶（细胞色素有）显示，预测药物处置和临床反应7。虽然大部分焦点都在CYP酶，越来越多的在各种组织细胞膜表达的药物转运蛋白确定了各种外源性化学物质的处置和排泄8。 转运蛋白可分为两大类，将底物泵出细胞的外排转运蛋白，同时吸收转运蛋白利于底物??流入细胞（图1）。有几个摄取转运蛋白的家族负责一个大范围的药物从血液穿过质膜的细胞摄取9。特别是，有机阴离子转运多肽家族，表达于器官如肠，肝和肾具有药物吸收，消除和组织分布的程度重要的临床意义9。有新的证据与OATP转运功能和药物疗效和安全性的变化有关系10。此外，在SLCO基因编码的OATP功能性遗传变异可能有助于药物处置和反应的变异11。因此，更好地了解单核苷酸多态性在OATP的影响将是提供最佳的药物治疗必不可少的。目前综述OATP的SNP，具体是OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1和OATP1A2，对配置和其药物底物的反应的效果。 OATP 目前，人类OATP家族由11名成员组成和编码这些转运蛋白的基因被列为SLCO12。OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1表达在肝细胞基底膜，并负责协助来自门静脉循环的底物的肝细胞摄取。而OATP1B1和OATP1B3是在肝脏中完全表达，OATP2B1似乎表达更普遍，包括肠细胞的刷状缘膜，有利于它的底物的吸收15。反之，虽然OATP1A2是第一个在肝中被识别的OATP，它的表达主要是在血脑屏障的水平，并在较小程度肠上。16 OATP表明广泛的底物特异性用于输送各种内源性物质，包括胆汁酸，激素结合物，以及胆红素，和药物基质，如利福平，他汀类药物，非索非那定和甲氨蝶呤1718。 OATP1B1 在正弦膜表达的肝特异性OATP1B1负责他汀类药物的肝摄取，某些抗糖尿病药，以及许多化学治疗剂1719。底物的详细列表可以在表1中找到。值得注意的，OATP1B1一直是最广泛的研究的OATP，可能与已知的SLCO1B1基因相关的功能多态性。果然，相当多的关注已经给了导致功能性后果如改变表达，定位和功能活动划分的SNP或单倍型。 OATP1B1的遗传变异：体外数据：在2001年，我们的小组是第一个确定和功能性显示SLCO1B1多态性20。应该指出在2001年，这个转运蛋白被称为OATP-C，以及OATP2或SLC21A6。随后，转运领域采用一个标准化的命名系统，从那时起，这个转运被命名为OATP1B1。我们识别了欧洲裔美国人和非裔美国人的一共14个编码区的非同义SNP位点，此外现在被广泛引用的这三个非保守多态性包括c.388A G，c.455G A,c.721G A变异。我们基于单倍型分析创建了变体SLCO1B1等位基因的列表。17个等位基因被定义和指定为SLCO1B1* 1（a,b,c）到SLCO1B1*14，其中SLCO1B1*1a表示野生型等位基因。在体外定义的变体的功能分析表明，几种变体赋予所用底物雌二醇- 17β-葡糖苷酸，雌酮-3 - 硫酸酯，和利福平摄取的减少，表明这些变体的一个子集可