(精)第五章 药物代谢.ppt

主 要 内 容 案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙述： 【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无活性的去烃基物。羧酸代谢物具抗组胺活性，口服0.5h在血浆中出现，2.5h达峰值平均263ng/ml，有效浓度可持续0.5h以上。吸收后主要分布在肺和肝脏、肾、肾上腺、唾液腺和脾脏浓度较高，脑、血及胃肠道浓度较低。代谢物主经胆汁随粪便排泄（60%），尚有40%随尿液排出。肝功能不全者代谢受阻。老年人的清除率可降低25%。 【药物相互作用】酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物在体内蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常。甲硝唑、红霉素、甲红霉素、竹桃霉素及其他康唑类药物也有类似作用，严重时可致死亡。 第一节 概 述 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，导致药物化学结构发生转变，称之为代谢/生物转化。 第一节 概 述 药物进入机体后主要以两种方式消除： 1. 药物不经代谢以原型随粪便和尿液排出体外； 2. 部分药物体内经代谢后，再以原型和代谢物形式 随粪便和尿液排出体外。 药物代谢反映了机体对外来药物的处置能力；药物体内消除的主要方式之一。 1. 代谢使药物失去活性 多数药物经代谢后失活，失去治疗活性。 如:去甲肾上腺素、氯霉素体内代谢后失活； 普鲁卡因水解后迅速失活； 磺胺类药物经乙酰化之后无活性。 2. 代谢使药物降低活性 多数药物代谢后活性降低，药理作用减弱。 如: 维拉帕米代谢物活性仅为母药20%； 特非那定在体内代谢后毒性降低。 3. 代谢使药物活性增强 活性与母药比有以下情况： ⑴ 代谢物活性小于母药 维拉帕米＞去甲维拉帕米； ⑵ 代谢物活性与母药相当： 普鲁卡因胺≈乙酰普鲁卡因胺； ⑶ 代谢物活性大于母药 非那西丁＜ 对乙酰氨基酚 4. 代谢使药理作用激活 某些药物本身无药理活性，体内经代谢后产生有活性的代谢产物，称前体药物(prodrug) 。 前体药物是药物结构转化规律的成功应用，可提高药物作用选择性，降低不良反应发生率。 5. 代谢产生毒性代谢物 有些药物体内经代谢后形成毒性代谢物。 如：对乙酰氨基酚、磺胺噻唑、 乙醇、非那西丁等。 第二节 药物代谢酶及其组织分布 肝脏是药物主要代谢器官，大多数药物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。 参与药物代谢反应的酶： 微粒体酶系列（主存在于肝脏） 非微粒体酶系列（肝脏、血液和其它组织） （一）细胞色素P450酶---CYP 混合功能氧化酶和单加氧酶 在外源性化合物生物转化中起重要作用 （二）黄素单加氧酶---FMO 微粒体酶 肝内药物和化学异物代谢酶 催化含亲核杂原子的化合物与药物的氧化 （三）单胺氧化酶---MAO 机体内参与胺类物质代谢的主要酶类 代谢底物主要为单胺类物质 MAO-A：主以儿茶酚胺类和含羟基的胺类物质为底物； MAO-B：主以不含羟基的胺类物质为底物。 还原酶系较多，主要针对结构中含有羰基、羟基、硝基、偶氮基等药物 机制：FADH2、CYP酶 主要酶：乙醇脱氢酶ADH、醛-酮还原酶AKRs、羰基还原酶CBRs、醌还原酶、CYP还原酶等。 主要针对酯键、酰胺、酰肼等结构 （一）环氧水解酶 具有不同的底物特异性及生物化学特征 （二）酯键水解酶 可以水解多肽类、酰胺、卤化物、羧酸酯、硫酸酯、磷酸酯等。（前药） 羧酸酯酶（CES）与胆碱酯酶（CHE）为重要的酯键水解酶系 结合反应：原药、Ⅰ相反应的代谢物中的极性基团与体内内源性物质结合生成结合物的过程。 主要针对羟基、氨基、硝基、羧基等结构 （一）葡萄糖醛酸转移酶 为各种外源性或内源性物质灭活的重要途径，对药物的代谢消除有重要作用。 （二）甲基化转移酶 1. 儿茶酚-O-甲基化转移酶（COMT）-----儿茶酚胺类 2. 巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）-----遗传多态性 （三）磺基（硫酸基）转移酶SULT 机体催化内源性和外源性物质硫酸化代谢的关键酶 （四） N-乙酰化转移酶（NAT） （五）谷胱甘肽-S-转移酶 除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合以及某些氧化、还原、水解（酰胺键除外）反应。 通常结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物由本酶系代谢。 1.主要部位：肝 脏 2.其他部位：胃肠道、血浆、肺、皮肤、肾、 鼻粘膜、脑等。 为何说胃肠道是药物进行肝脏外代谢主要部位？ 为何有些药物经胆汁排泄后出现血药浓度的双峰现象？ 第三节 药物代谢反应的类型 1