糖尿病发病机制研究及药物研发进展.docVIP

糖尿病发病机制研究及药物研发进展全球2型糖尿病患者的数量日益增加，预计到2030年总数会上升至5.52亿。此外，糖尿病和糖尿病前期的患病率正在向更加年轻的人们蔓延，这将会使未来的局势更加严峻。随着人口老龄化、肥胖化，糖尿病患者还将如海啸般涌来，这对社会来说是一个沉重的负担，但是对药企来说，却是一块巨大的蛋糕，整理25个糖尿病候选药物。 除了列出的候选药物外，近年糖尿病治疗领域也有重大进展，包括糖尿病发病机制研究、糖尿病预测生物标志物及新的潜在候选药物研发进展等。 糖尿病机理研究最新进展【1】Nature Genetics：影响胰岛素生成的遗传因素 一项发表在Nature Genetics杂志上研究中，科学家们发现了三个新的，比较罕见的基因变异会影响胰岛素的产生，为研究糖尿病的遗传因素提供了新的线索。 在这项研究中，已经发现了在胰岛素加工和分泌过程中发挥重要作用的新基因。这项研究是第一次使用了外显子阵列基因分型新的工具来开展相关研究，新工具成本低于基因测序。 研究结果显示3个基因的特定突变体TBC1D30，KANK1和PAM与胰岛素生成或加工异常相关，即使对那些未患糖尿病的人也是如此。 【2】Diabetes：DNA变异影响糖尿病风险 Dundee大学研??究人员已经找到一种DNA变异不仅影响患糖尿病的风险，同时也影响患者对治疗的反应。研究发现，DNA变异的健康志愿者在GLP-1激素刺激后有高达40％以上的胰岛素反应，这可能解释，为什么DNA变异的人罹患2型糖尿病的几率降低。GLP-1（胰高血糖素样肽1）是一种激素，由肠道响应食物后产生。 根据荷兰科学家Leen t Hart博士称：这是已知的，携带这种变异的人患2型糖尿病几率降低。我们已经能够证明为什么他们不太可能发展2型糖尿病。 GLP-1的功能之一是刺激胰腺分泌胰岛素，使饭后升高的葡萄糖浓度迅速返回到正常水平。虽然被证明DNA变体的患者不太可能发展2型糖尿病，研究却发现DNA变体的患者实际上对一类提高GLP-1功能的新型药物（DPP4抑制剂）治疗响应差。 【3】Science:新型蛋白修饰模式或在癌症，糖尿病中起作用 科学家发现一种新型的化学修饰方式，该方式影响哺乳动物细胞体内多种蛋白的功能。该修饰能够调节细胞内很多重要的细胞过程，诸如葡萄糖代谢过程等。针对该蛋白修饰的进一步的研究能够对糖尿病，癌症和其他类型疾病都有重要意义。 Cravatt博士实验室一直致力于研究天然化学修饰对蛋白质功能的影响。了解的比较多的蛋白修饰诸如磷酸化，乙酰化等等。 而Cravatt博士与博士后研究员Moellering博士一起致力于研究1，3-二磷酸甘油酸（1,3-BPG）对蛋白质的影响。蛋白与1,3-BPG结合后容易与其他蛋白暂时性结合。1,3-BPG是糖酵解过程中一个重要的中间产物。 Moellering博士开始使用试管实验表明1,3-BPG与赖氨酸反应修饰GAPDH，而GAPDH是产生1,3-BPG的酶。Moellering博士称，该实验首次表明该反应确实是会出现的，因此我们开始在细胞水平研究。 【4】二型糖尿病诱因进一步清晰 临床研究显示，慢性感染和二型糖尿病有很深的联系，最近来自美国国家健康中心的研究人员在认识这一问题上又向前迈了一步。研究人员发现人体内产生的内源性大麻素可能引发了体内的炎症进程并促使免疫系统作出反应，导致分泌胰岛素的胰岛B细胞死亡进而导致二型糖尿病的发生。 研究人员在小鼠实验中观察到如果抑制免疫系统或者内源性大麻素，小鼠的二型糖尿病症状有明显缓解。这一研究被发表在Nature Medicine上。同时，也为二型糖尿病提供新的药物靶点。 【5】Nat Med. :科学家发现加速糖尿病进程的关键蛋白 发表在近期Nature Medicine杂志上的文章称，TXNIP能够控制beta细胞产生胰岛素的能力，在糖尿病恶化过程中，该蛋白能够让beta细胞停止产生胰岛素同时也能启动细胞自毁机制。 Shalev教授称我们花了数年的时间研究了TXNIP蛋白质一型和二型糖尿病中促进beta细胞死亡中的作用。我们惊异的发现该蛋白还具有另一个重要机制：该蛋白能够降低胰岛素的产生量，该机制之前从未被发现过。 科学家发现高水平的TXNIP能够促使beta细胞特异的产生小RNA microRNA-204。小RNA不能翻译产生蛋白质，但是它们具有沉默基因的作用，能够调节基因的开闭。 研究发现TXNIP 信号产生的microRNA-204能够影响转录因子MAFA的功能，而MAFA负责启动胰岛素基因。 科学家在通过基因芯片的方法证明TXNIP能够激活miR-204之后，又在转基因小鼠和糖尿病病人中验证了该结论。 【6】JCI：线粒体参与糖尿病患者胰岛素抵抗 2型糖尿病是一种慢性疾病，其特征是抵抗胰岛素或