骨质疏松的分子生物学6讲稿.pptVIP

提纲 骨质疏松从宏观到微观 破骨细胞与成骨细胞 OPG/RANK/RANKL系统与破骨细胞 Wnt/β-catenin信号通路与成骨细胞 靶点信号传导分子治疗 人工关节内置物骨溶解松动的靶点治疗 骨质疏松引起宏观人体形态改变 X片可见椎体压缩骨折 脊柱骨质疏松模式图 放大镜下椎体骨质疏松结构 低倍电镜下骨质疏松结构图 电镜下骨质疏松骨吸收图片 电镜下骨质疏松骨吸收结构 破骨细胞模式图 显微镜下活体破骨细胞吸收轨迹 电镜下破骨细胞结构 破骨细胞再吸收示意图 破骨细胞的生长 骨重建 骨重建周期 人体骨组织处于不断重建过程之中，正常成人体内的成骨细胞骨矿沉积与破骨细的骨质吸收处于平衡状态.OP的发生与骨重建失衡引起的骨丢失密切相关.在病理状态下，骨重建率增加，由于骨形成的周期较骨吸收的周期长，新骨的形成相对旧骨的吸收不足，从而导致骨丢失 为什么骨重建? 提供骨骼支架应对机械负荷 修复和阻止微损伤（“磨损”和“撕裂”） 保持骨质量 释放储存在细胞内的生长因子和矿物质（钙和磷酸盐）到循环中 OPG/RANK/RANKL蛋白 OPG：骨保护蛋白; RANK：核因子-κβ受体活化因子 RANKL：核因子-κβ受体活化因子配体 Wnt/β-catenin经典途径： 其主要组分包括:细胞外因子(Wnt)、跨膜受体( frizzled)、胞质蛋白(β-catenin)及核内转录因子(TCFS/LEF),即当细胞外因子与跨膜受体结合后,受体作用于胞质内的蓬乱蛋白（Dsh或Dvl), Dsh能切断β-catenin的降解途径,抑制β-catenin蛋白降解和磷酸化,使其在胞质内累积,进而入核内与T细胞因子(TCF/LEF)相互作用,启动靶基因的转录和表达,调节细胞生长。 Wnt/β-catenin在促进成骨细胞分化的同时增强了OPG的表达,从而使与RANK的竞争性作用增强,使OPG与更多的RANKL假性结合,抑制成骨细胞的分化,降低破骨细胞的活动,减少骨量的丢失。 Wnt经典信号转导通路通过促进干细胞更新，刺激成骨前体细胞增殖，诱导成骨分化，抑制成骨细胞及骨细胞凋亡等机制增加骨量。上调或下调经典Wnt通路中相关因子的表达可引起骨量的变化。 OPG/RANK/RANKL系统与骨质疏松症 骨保护素(OPG)、核因子κB受体活化因子（RANK)和核因子κB受体活化因子配体(RANKL)系统是近年来发现的一组调控破骨细胞分化激活的细胞因子，三者均属肿瘤坏死因子受体超家族。成骨细胞及骨髓基质细胞表达RANKL，与破骨细胞前体细胞或破骨细胞表面上的RANK结合后，促进破骨细胞的分化和激活，并抑制破骨细胞的凋亡。由成骨细胞分泌的OPG可以与RANKL结合，竞争性抑制RANKL与RANK之间的结合，从而抑制成熟破骨细胞的生成。研究表明许多激素、细胞因子等均通过直接或间接地调节OPG、RANKL和RANK的表达，介导破骨细胞的分化和功能，而达到抗骨质疏松或致骨质疏松的作用。 靶点信号传导分子治疗 人源 RANKL 单克隆抗体（称为 AMG-162 或 denosumab） 重组人骨保护素 Fc 融合蛋白Fc-OPG 12/15-l脂氧合酶抑制剂: 由Alox15 IL-4介导的骨吸收调控的基因编码。 口服钙敏感受体拮抗剂： 调节内源性甲状旁腺激素的短暂上升，类似间歇性调节外源性甲状旁腺激素 骨硬化剂抑制剂：硬化蛋白是由骨细胞产生，并抑制骨形成。硬化拮抗作用可影响骨合成代谢。例如，硬化的单克隆抗体，为防止其结合Wnt信号辅助受体，增强Wnt信号在啮齿类动物和灵长类动物的骨量增加。 整合蛋白受体拮抗剂：整合蛋白介导的破骨细胞的骨表面的粘附，骨吸收的一个重要的初始步骤 蛋白酶 - K抑制剂 - 组织蛋白酶K是一种蛋白酶，可能发挥作用，在破骨细胞介导的骨吸收。 DKK-1受体拮抗剂：LRP5和LRP6的（WNT辅助受体），导致受损DKK-1结合的突变与骨量增加。 DKK-1的抗体，这表明，DKK-1抑制剂，专门针对骨同化方法在治疗骨质疏松症的可能有潜在的增加骨密度，骨小梁体积，在啮齿类动物和骨形成。 可溶性激活素受体：激活素增强破骨细胞，骨形成的影响是有争议的。二，可溶性激活受体结合激活素和可能骨形态发生蛋白3，减少骨吸收，增强在啮齿类动物的骨形成。 成骨细胞蛋白酶及其抑制剂：蛋白处理系统的抑制剂，可能取消或提高合成代谢途径。蛋白酶抑制剂的使用将取决于他们的骨骼的特异性和安全性，因为这种抑制剂可诱导细胞毒性作用和细胞内积累的错误折叠的蛋白质。 在参与无菌性假体松动的信号通路 人工关节无菌性松动是影响关节假体寿命的最主要因素。近年来人们认识到,人工关节后期松动除主要与假体长期磨损或离解产生的颗粒（聚