损伤相关模式分子导论.pptVIP

危险模式理论 她认为，T细胞和免疫应答如此协调并非因为SNS模型中所谓胚胎期对“自己”的定义，也不是简威古老的“病原”定义，而是由于对细胞损伤的“危险”定义。抗原提呈细胞对危险信号（主要是细胞应激、损伤、坏死) 发生应答。这些细胞释放的DAMPs让免疫系统知道哪里有问题，需要免疫应答。 只要有1%的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高一倍 (一) 丙氨酸氨基转移酶偏高会导致肝细胞不断损伤， 使病情恶化。　 (二) 丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏代谢能力下降。　　 (三) 丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏解毒功能下降。 TnI：涉及心肌坏死 ST2：涉及心肌重构和间质纤维化 激活Nod样蛋白，活化巨噬细胞中的炎性小体，诱导caspase-1对IL-1β前体进行切割，促进IL-1β成熟和分泌。IL-1β又可以自分泌方式作用于巨噬细胞表面IL-1R受体，经由NF-KB信号通路上调Il-1βmRNA表达，形成正反馈。持续活化巨噬细胞，促进基质金属蛋白酶、氧自由基、趋化因子、细胞因子的产生，使关节处于高炎症状态。 微生物感染、缺血、缺氧或炎症所致组织损失过程中，坏死组织释放大量蛋白酶，导致细胞外基质迅速降解，积聚于组织间隙。这些降解的细胞外基质可作为DAMP分子被抗原呈递细胞识别，刺激炎症反应，参与组织损伤和修复。 透明质酸可通过TLRs、CD44或整合素分子，刺激DCs成熟，促进炎性因子和趋化因子表达和释放。高分子量透明质酸降解后产生的小分子透明质烷，可通过TLR2和/或TLR4信号通路参与肺部炎症、急性肺损失和组织修复过程。 HA contributes to lung injury responses in patients with ALI/ARDS. ALI/ARDS. An approximately six-fold increase in BALF HA levelshas been noted in ARDS patients as compared to control subjects. Serum levels of HA were 30-fold higher in ARDS patients than in controls. * * 从1950年代开始主导免疫学的是自己异己模型(Self-Nonself model, SNS)，免疫系统通过识别“自己”与“非己”而决定 是否启动适应性免疫应答 在1980年代末，Mф和DC（APC）借助模式识别受体“泛特异性” 识别病原相关的分子模式（pathogen associated molecule pattern,PAMP)，从而被激活，并启动针对病原微生物等有害 物质的适应性免疫应答。 免疫系统在非感染性炎症（移植/肿瘤/自身免疫）中 作用特点？ 固有免疫的识别机制 Polly Matzinger 抗原对机体是否为危险因素，以及APC的功能状态，乃启动特异性免疫应答的关键 免疫应答启动机制 损伤相关模式分子定义： DAMPs是指细胞损伤或激活后释放的多种具有免疫调节活性的细胞内分子。又称为报警因子。 器官损伤标志物： ALT TnI VS. DAMPs： ATP ST2 1 2 ALT： ATP： 研究发现，肝细胞受损、应激、缺氧等情况下会释放大量ATP，引起炎症复合体活化，从而触发细胞因子的合成和释放，启动并进一步放大炎症反应、激活免疫系统，导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化方向，对组织愈合、修复与异常重构进行调控。 DAMPs在非感染性炎症疾病的诊断、治疗具有重要应用前景！ 损伤相关模式分子分类： （三）细胞外基质降解产物：透明质酸和硫酸肝素等 （四）一组以Leaderless方式分泌的细胞因子：IL-1、IL-33及其受体物质ST2等 （一）细胞内蛋白分子：HMGB-1、HSP、S100 （二）非蛋白类嘌呤分子及其降解产物：ATP、ADP、腺苷、尿酸 DAMPs调节炎症反应机制： （一）直接促进炎性介质释放，调节炎症反应和组织损伤。 （二）调节固有和获得性免疫发展方向，影响炎症反应发展转归 （三）诱导免疫细胞向炎症部位迁移。 （四）增加炎性细胞粘附浸润能力。 一.高迁移率族蛋白B1 (HMGB-1) 高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB-1）是一种分子量为30kDa的核蛋白，是普遍存在于真核细胞核内的染色体结合蛋白，具有类似细胞因子的作用，在无菌性损伤和外源性感染时释放 HMGB1在感染和缺血