新药与开发导论.ppt

制药工程 * * Alimta是第一种获准用于治疗局部晚期型或转移性NSCLC（非小细胞肺癌）的维持疗法药物。即可以作为维持疗法用于晚期肺癌患者。 即可以作为维持疗法用于晚期肺癌患者。 商品名： ALIMTA 中文：力比泰　 通用名：注射用培美曲塞 英文名： Pemetrexed disodium for Injection * 2004年2月，美国 FDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗。 2004年8月，美国FDA批准，培美曲塞第二个适应症——非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗。 2008年9月，美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。 2009年，美国FDA批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的维持治疗。 FDA批准的适应症：2004年，恶性胸膜间皮瘤；2008年，非小细胞肺癌；2009年，非小细胞肺癌的长期治疗； 2004年Alimta刚刚获得批准时，其主要针对是间皮瘤的治疗。这是一种与石棉接触过多会导致的恶性疾病。但是对于雄心勃勃的制药公司来说，对于这一罕见疾病的治疗显然是不够的。肺癌是美国第三普遍的癌症，仅次于乳腺癌和前列腺癌。在2008年Alimta被批准应用于肺癌的治疗后，市场得以极大的扩展。从那时起，Alimta的销售额持续增长，2011年达到的10.4亿美金比2010年增长了5%，但礼来公司显然希望Alimta为其带来更大的利润。 礼来公司一直在尝试使用Alimta结合其他癌症疗法治疗各种癌症，但是这些研究多以失败告终。2010年，在头部和颈部癌症的实验中Alimta在临床三期阶段宣告失败。2009年，该药获FDA批准用于某些肺癌的维持治疗。 * * 一种新的、多靶点抗叶酸制剂。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。 上面是两个分子的2维结构。左边表示的是抗癌药物?Alimta（力比泰），右边表示的是叶酸（维生素B9），两者结构非常相似。叶酸的一个重要生理功能是参与体内核苷酸的合成，而核苷酸是组成DNA的基本单位。由于结构的相似性，Alimta 对核苷酸合成有关的3个酶具有抑制作用，从而起到抗癌的效果。这种药物设计思路被广泛利用，尤其是在与疾病相关蛋白的晶体结构被解析出来之后，设计出的小分子往往具有和蛋白的底物分子相似的结构，而一些细微的差别就可以确保干扰那个生物通道的平衡从而达到治疗的效果。不过，最后是否能成为药物还要考虑很多其它因素，如溶解性，吸收率，体内体外的稳定性，毒副作用等等。显然，对于抗癌药物来说，其毒副作用可以放宽一点。 Alimta是普林斯顿大学化学系教授?Edward C. Taylor?和礼来公司（Eli Lilly）合作研发出来的， 被美国FDA批准作为恶性胸膜间皮瘤的一线药物和非小细胞肺癌一线和二线标准用药，2005年在中国上市。 石全（Chuan Joe Shih）博士 泰勒 Homer Pearce 药理作用：培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。 培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间 - 浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。 * 培美曲塞药代动力学评价在 426 例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2-838 mg/m 2 ，10 分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24 小时内，70%-90% 的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为 91.8 mL/min( 肌酐清除率是90 mL/min) ，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为 3.5 小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC 和最高血浆浓度(C max)会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞呈现一稳态分布容积为 16.1 升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81% ，且不受肾功能影响。 * * 第十六届世界肺癌大会（WCLC）已于2015年9月6日如期举行