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【独家权威解读】Nature Genetics:糖皮质激素耐受新机制 ——为急性淋巴细胞白血病等疾病提供新思路 作者：百替生物 Myra 生物编辑推荐： 最近，美国圣犹达儿童研究医院Mary V Relling教授主导研究的血液系统恶性肿瘤计划及医药科学系的发现并建立了一种新的糖皮质激素耐受机制NLRP3-CASP1炎症复合体调节糖皮质激素受体的细胞水平，并且降低了细胞对糖皮质激素的敏感性。机体对糖皮质激素的转录应答对其他疾病的研究亦有指导作用。这一重要研究在线发表于5月4号的《Nature Genetics》上。 急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病，原始细胞在骨髓异常增生和聚集并正常造血，导致贫血，血小板减少和中性粒细胞减少原始细胞也可髓外组织，如脑膜、性腺胸腺、肝、脾或淋巴结等，引起相应病变。急性淋巴细胞白血病占儿童急性白血病的80%，发病在3岁至7岁之间。ALL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20%。在急性白血病中，恶性细胞失去成熟和定向分化功能。这些恶性细胞迅速分裂并取代正常细胞。大多数病例无明显诱因。辐射、某些苯和一些化学试剂，被认为是白血病的诱发因素。染色体异常急性白血病。 糖皮质激素类固醇激素，调节许多生理包括炎症反应免疫反应新陈代谢及其他维持自我平衡的功能能特异性地诱导淋巴细胞周期停滞和凋亡，因此几十年来一直是治疗淋巴系统肿瘤，尤其是急性淋巴细胞白血病的主要药物。然而对产生耐药性患者是临床ALL治疗中常见的难题，也是导致治疗失败的主要原因。耐药的确切的分子机制尚未阐明，与不同的疾病类型、治疗方案，尤其是患者的遗传背景有。 通过结合糖皮质激素受体（由NR3C1编码）发挥作用，激活并入核，导致转录改变，减弱增殖能力和ALL细胞的凋亡。合成的糖皮质激素是广泛规定的用药来治疗一系列人类疾病如哮喘和自身免疫疾病，对于有效治疗ALL和淋巴瘤是基本的成分。ALL儿童的提前治疗可以使得五年无病生存率超过85% 为了阐明糖皮质激素耐药性的机制，Mary V Relling444例新诊断为急性淋巴细胞白血病的患者白血病细胞对氢化波尼松（一种糖皮质激素）敏感，并且发现在糖皮质激素耐受的白血病细胞中有很高的CASP1（Caspase1）的表达以及其激活因子 NLRP3的高表达，主要原因是CASP1和NLRP3启动子处甲基化的显著性降低。过表达CASP1导致糖皮质激素受体的剪切，减少了糖皮质激素诱导的转录反应，增加了糖皮质激素的耐受性。敲减或者抑制CASP1显著增加了糖皮质激素受体的水平，并且在CASP1过表达的急性淋巴性白血病能够减缓糖皮质激素的耐受。该研究建立了一个新的机制，NLRP3-CASP1炎症复合体调节糖皮质激素受体的细胞水平，并且降低了细胞对糖皮质激素的敏感性。对糖皮质激素转录反应的广泛影响表明该机制可能调节糖皮质激素在其他疾病上的功能。《Nature Genetics》 Mary V Relling团队指出，两个炎症基因CASP1及其激活因子 NLRP3有更高的表达，在初始ALL细胞中展现了对糖皮质激素的耐受性。相对于糖皮质激素敏感的ALL细胞，这些基因的启动子区域的甲基化有显著的降低。 CASP1和NLRP3 Mary V Relling等还证实了强制表达有突变的糖皮质激素受体（剔除CASP1剪切位点）可以减轻由于CASP1过表达引起的糖皮质激素耐受。 最后，Mary V Relling团队在CASP1过表达的白血病细胞中，用小发卡RNA稳定敲减CASP1的表达或者用抑制剂CrmA降低CASP1活性，发现可以增加糖皮质激素受体水平，并且明显地提高了糖皮质激素的敏感性。 百替生物将密切关注这一方面进一步的发现。 （来源：百替生物，作者：Myra） 原文摘要： NALP3 inflammasome upregulation and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Glucocorticoids are universally used in the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL), and resistance to glucocorticoids in leukemia cells confers poor prognosis. To elucidate mechanisms of glucocorticoid resistance, we determined the pr